Thuốc ngủ

ĐẠI CƯƠNG

Khái niệm chung

Thuốc ngủ là thuốc ức chế thần kinh trung ương ( TKTW ), tạo nên một giấc ngủ gần giống với giấc ngủ sinh lý. Liều nhỏ có tác dụng an thần, liều thông thường gây ngủ, liều cao hơn gây mê, liều cao hơn nữa gây ngộ độc và tử vong.

An thần Û gây ngủ Û gây mê Û ngộ độc và tử vong.

Phân loại thuốc ngủ :

dựa vào cấu trúc hóa học, chia thành các nhóm :

Nhóm ureide : gồm loại diureide ( dẫn xuất của acid barbituric ) và monoureide.

Nhóm aldehyde : chloral hydrate, paraldehyde…

Dẫn xuất piperidindion : glutethimide, methyprylon...

Dẫn xuất benzodiazepine ( BZD ) : diazepam, nitrazepam…

Rượu : ethanol ( ethylic, C₂H₅OH...), amylen hydrate…

Muối bromide : KBr, NaBr, CaBr₂…

Các thuốc khác :

Doxylamine.

Zopiclone.

Zolpidem.

Các thuốc có nguồn gốc thiên nhiên : tetrahydropalmatine ( tên khác : rotundine ), lá Vông, hạt Sen, tâm Sen, củ Bình vôi, Lạc tiên, Trinh nữ, hoa Nhài, Nho, Nhãn, Vải, Lạc...…

Chỉ định chung

Mất ngủ do mọi nguyên nhân

Các trạng thái căng thẳng thần kinh.

Ngộ độc các thuốc kích thích TKTW ( ít dùng ).

Làm tăng tác dụng của thuốc giảm đau và thuốc mê…

CÁC THUỐC

Các dẫn xuất của acid barbituric ( diureide )( còn gọi là barbiturate )

Hình 1 : Công thức cấu tạo của một số thuốc ngủ barbiturate

Dược động học chung

Thuốc ngủ barbiturate có bản chất acid yếu. Hấp thu nhanh, hoàn toàn qua ống tiêu hóa ( chủ yếu ở dạ dày )( trừ thiobarbiturate và hexobarbital phải tiêm tĩnh mạch ). Hấp thu tốt qua trực tràng. Ít dùng tiêm bắp thịt vì gây đau.

Thuốc gắn với protein huyết tương theo tỷ lệ khác nhau ( phenobarbital 20 %, thiopental 65 %...). Qua được hàng rào nhau - thai, sữa mẹ.

Chuyển hóa : chủ yếu ở gan ( trừ barbital chuyển hóa trong máu ).

Thải trừ : rất chậm, chủ yếu qua thận. Một phần thải trừ qua phân, tuyến nước bọt.

Tác dụng dược lý

Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương

Ức chế TKTW : tuỳ thuộc loại barbiturate, liều lượng, đường dùng, trạng thái bệnh nhân… mà có tác dụng an thần, gây ngủ hoặc gây mê.

Thuốc ngủ barbiturate ức chế chủ yếu giai đoạn ngủ nhanh cùng với các biểu hiện sinh lý liên quan. Các thuốc này làm mất ưu thế của hệ hoạt hóa đi lên của thân não và tổ chức lưới ( ức chế thể lưới lên ), gây ra một giấc ngủ gần giống với giấc ngủ sinh lý ( làm cho giấc ngủ đến nhanh, giảm lượng toàn thể của giấc ngủ nghịch thường ( pha ngủ nhanh ), giảm tỷ lệ của giấc ngủ nghịch thường / giấc ngủ sinh lý ).

Liều thấp loại barbiturate có tác dụng bền và trung bình ( = 1/2 liều gây ngủ ) có tác dụng an thần, an dịu thần kinh.

Đối với trẻ em và người già, với liều lượng nhỏ, thuốc ngủ barbiturate cũng có thể gây kích thích và bồn chồn ( tác dụng nghịch thường ), do đó khi dùng phải thận trọng ( ví dụ phenobarbital ).

Làm dịu các phản ứng tâm thần tạo ra do những cơn đau, có thể phối hợp tốt với thuốc giảm đau - hạ sốt ( NSAIDs ).

Liều gây mê, barbiturate ức chế tủy sống, làm giảm phản xạ đa sinap và đơn sinap. Liều cao làm giảm áp lực dịch não tủy

Tác dụng trên các cơ quan khác

Trên hệ hô hấp : làm giảm cả biên độ và tần số hô hấp ( do ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành não ). Liều cao hủy hoại trung tâm này, làm giảm đáp ứng với carbon dioxide ( CO₂ ), gây rối loạn hô hấp chu kỳ ( nhịp thở Cheyne-Stockes ). Ngoài ra có thể gặp ho, hắt hơi, nấc, co cứng hàm, co thắt thanh quản, tăng tiết dịch đường hô hấp, ngất do ngừng hô hấp phản xạ ( ngất xám ), xẹp phổi, viêm đường hô hấp… khi dùng barbiturate gây mê.

Trên hệ tuần hoàn : liều gây ngủ ít ảnh hưởng đến tuần hoàn, liều gây mê làm giảm lưu lượng tim và giảm huyết áp ( có thể do ức chế trung tâm tuần hoàn ở hành não ). Liều độc ức chế cơ tim, thay đổi sóng P, T và đoạn ST trên điện tâm đồ ( ECG = electrocardio graphy ).

Các tác dụng khác

Riêng phenobarbital và deoxybarbiturate ( chế phẩm primidone ) có tác dụng chống co giật ( do thuốc ức chế trung khu vận động của vỏ não, làm tăng ngưỡng vận động; hoặc làm giảm tính bị kích thích của vỏ não nên có tác dụng chống co giật, chống động kinh... ).

Barbiturate cắt được các cơn co giật do pentylenetetrazol ( tên khác : metrazol, pentetrazol...), picrotoxin, strychnine, nội độc tố uốn ván… gây ra.

Cơ chế tác dụng

Giữa hành não và củ não sinh tư có hệ lưới của não giữa gồm phần trước ( phần đi lên ) hoạt hóa và phần sau ( phần đi xuống ) có tính ức chế. Thuốc ngủ barbiturate gây ngủ bằng cách ức chế những chức phận của hệ lưới mà vai trò là dẫn dắt và chọn lọc những thông tin từ ngoại biên vào vỏ não, ức chế giai đoạn ngủ nhanh ( ức chế phần đi lên của hệ lưới – hay ức chế thể lưới lên ). Thuốc có thể ngăn cản xung tác thần kinh qua các trục hệ lưới - vỏ não, ngoại biên - đồi não - vỏ não, hệ lưới - cá ngựa, vỏ não - đồi não…

Trong tổ hợp “Rp GABA - Rp BZD - GABA modulin – kênh Cl^- ” thì barbiturate tác dụng gián tiếp thông qua GABA ( gamma-aminobutyric acid - chất ức chế tiền sinap ), làm tăng thời lượng mở kênh Cl^-. Với liều cao, barbiturate tác dụng trực tiếp trên kênh Cl^-, giúp mở kênh, Cl^- tiến ào ạt vào trong tế bào thần kinh, gây ưu cực hóa. Picrotoxin đối lập với barbiturate ở kênh Cl^-, ức chế vận chuyển Cl^-, sẽ gây co giật.

Ngoài ra thuốc ngủ còn làm tăng tích lũy GABA và glycine ( biệt dược : glycocoll...) ( cũng là một chất ức chế ) ở não, do đó làm tăng cường quá trình ức chế, gây ngủ.

Chỉ định

Các trạng thái lo lắng, hồi hộp.

Trước khi phẫu thuật ( tiền mê ) : uống tối hôm trước.

Mất ngủ do mọi nguyên nhân :

Các trạng thái đau : phối hợp NSAIDs.

Các trạng thái co giật ( động kinh cơn lớn, uốn ván, do thuốc…).

Chống chỉ định :

Suy gan, suy thận, suy hô hấp, porphyrin niệu, kết hợp với MAOIs ( tiếng Anh : monoamine oxidase inhibitors; tiếng Pháp : inhibidores de la monoamino oxidasa ).

Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Trường hợp đặc biệt : thiopental ( phẫu thuật ở ngực, hàm, họng, hen phế quản, trẻ em < 7 tuổi ); với heptabarb ( trẻ em < 5 tuổi )...

Tác dụng không mong muốn

Nhiễm độc cấp tính

Nguyên nhân : do dùng quá liều gấp 5 - 10 lần liều gây ngủ ( do nhầm lẫn hoặc cố ý ). Thường phát hiện muộn.

Triệu chứng :

Dấu hiệu ức chế quá mức hệ TKTW : bệnh nhân ngủ rất sâu, mất dần các phản xạ ( phản xạ gân xương, phản xạ giác mạc…).

Các triệu chứng kèm theo thường là :

Đồng tử giãn do thiếu O₂ ( nhưng vẫn còn phản xạ với ánh sáng và chỉ mất khi suy hô hấp ).

Phản xạ tủy giảm.

Giãn mạch da và có thể hạ thân nhiệt ( do làm giảm chuyển hóa chung nên gây giảm sinh nhiệt )...

Rối loạn hô hấp : nhịp thở chậm và nông, giảm lưu lượng hô hấp, tím xanh, giảm thông khí phế nang ( do thuốc ức chế trung tâm hô hấp ). Về sau có rối loạn hô hấp chu kỳ kiểu Cheyne – Stockes.

Rối loạn tuần hoàn : giảm huyết áp động mạch, suy tuần hoàn cấp ( truỵ tim mạch )( do thuốc ức chế trung tâm tuần hoàn ). Huyết áp giảm gây thiếu O₂, nhiễm acid chuyển hóa, rối loạn chức năng thận ( thiểu niệu, vô niệu, phù não…). Giảm O₂ gây rối loạn hô hấp, xẹp phổi, phù phổi cấp. Nhiễm acid máu làm cho thuốc ngủ ngày càng gắn nhiều vào tế bào TKTW, làm cho tình trạng nhiễm độc ngày càng trầm trọng hơn.

Sau đó bệnh nhân hôn mê rồi tử vong do suy hô hấp, suy tuần hoàn cấp, phù não, suy thận cấp...

Xử trí : xem bài : Điều trị ngộ độc thuốc cấp tính.

Nhiễm độc mạn tính : khi dùng kéo dài.

Quen thuốc và nghiện thuốc : khi dùng kéo dài các thuốc ngủ có cấu trúc hóa học giống nhau, hiệu lực điều trị yếu dần. Muốn có tác dụng phải tăng liều.

Cơ chế : do cảm ứng enzyme, làm gan tăng sản xuất enzyme khử hoạt tính của thuốc ngủ, làm tăng nhanh chuyển hóa của chính nó ( xem bài : Dược lý đại cương ). Do đó không kê đơn quá 10 ngày.

Hội chứng cai thuốc ( ở người nghiện thuốc ) : co giật, rối loạn tâm thần hoặc giống như mê sảng ở người nghiện rượu…

Hội chứng “đau khớp do barbiturate” ( hội chứng vai - tay ).

Tác dụng không mong muốn khác

Dị ứng : phù mặt, phù mi mắt, mẩn ngứa, viêm da ban đỏ…

Thần kinh : kích thích, chuyếnh choáng, nhức đầu, đau dây thần kinh, ngủ gà…

Đau cơ, đau khớp, rối loạn tiêu hóa ( đau bụng, buồn nôn và nôn, đi lỏng ).

Cơn rối loạn porphyrin cấp : bệnh nhân có biểu hiện rối loạn tâm thần, liệt, nhạy cảm với ánh sáng, đau dạ dày…

Cơ chế : do barbiturate gây cảm ứng deltaALA-synthetase, là enzyme kiểm soát sự tổng hợp aminolevulinic acid ( ALA )( tên khác : delta-aminolevolinic acid, delta-ALA ), tiền chất để tạo thành porphyrin, làm tăng sinh ALA, gây ra các rối loạn trên...

Viêm gan, viêm thận, gây quái thai…

Có thể gây mạch chậm, giảm hồng cầu, viêm miệng, viêm họng...

Tetrahydropalmatine

Tên hóa học : 5,8,13,13a-tetrahydro-2,3,9,10-tetramethoxy-6H-dibenzo[a,g] quinolizine.

Tên khác : rotundine.

Hình 2 : Công thức cấu tạo của tetrahydropalmatine

Biệt dược : stilux-60, rotunda, roxen-30, sen vông-rotundine, siro rotunda, SV-rotundine, gindarin, rotundine sulfate, laroxen…

Nguồn gốc : là alkaloid lấy từ củ 45 loài Bình vôi ( Stephania sps. ),
chi Stephania Lour., họ Tiết dê ( Menispermaceae ).

Tác dụng : an thần, gây ngủ, giảm đau, chống co giật…

Chế phẩm : viên nén 30 - 60 mg; ống tiêm 60 mg/2 ml.

Liều lượng : uống hoặc tiêm bắp thịt 30 - 60 mg/24 h.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Trường Đại học Y Hà Nội ( 2007 ), Dược lý học, NXB Giáo dục, Hà Nội.

Trường Đại học Dược Hà Nội ( 2006 ), Dược lâm sàng và điều trị, NXB Y học, Hà Nội.

Bộ Y tế ( 2007 ), Dược lý học, NXB Y học, Hà Nội.

Laurence L. Brunton, John S. Lazo and Keith L. Parker ( 2006 ), Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 11^th edition, McGraw-Hill, Medical publishing division, United states of America.

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP