Tổn thương gan do thuốc

Biên soạn: DS. Hà Thị Thúy

1. Khái niệm

Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury – DILI) dùng để chỉ các tổn thương gan mà thuốc là nguyên nhân gây ra tình trạng bệnh lý.

2. Phân loại tổn thương gan gây ra do thuốc

Bảng 1: Phân loại tổn thương gan

• • • • DILI nội tại: là độc tính trên gan do thuốc có thể dự đoán trước và liên quan đến liều (ví dụ: paracetamol).
      • DILI đặc ứng (dị ứng đặc biệt ở từng bệnh nhân): ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều và có các biểu hiện đa dạng hơn.

3.  Yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ có thể là chủ quan, do môi trường hoặc liên quan đến thuốc.

Bảng 2: Yếu tố nguy cơ có thể gây DILI.

4. Chẩn đoán

Các triệu chứng không đặc hiệu xảy ra sau khi sử dụng thuốc (như buồn nôn, chán ăn, khó chịu, mệt mỏi, đau hạ sườn phải, hoặc ngứa) có thể gợi ý độc tính của thuốc và cần đánh giá để chẩn đoán DILI.

Tổn thương được phản ánh qua sự bất thường về xét nghiệm gan (Bảng 3).

Bảng 3: Các tiêu chuẩn hoá sinh lâm sàng để xác định DILI.

Bảng 4: Bất thường về DILI cấp tinh và mạn tính

DILI được chẩn đoán theo phương pháp loại trừ dựa trên thu thập đầy đủ thông tin về bệnh sử, bao gồm các thuốc kê đơn, thuốc không kê đơn và các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược đã được sử dụng, kết quả các xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh thăm dò chức năng gan/đường mật và sinh thiết gan khi có chỉ định. Tăng ALT không kèm theodấu hiệu rối loạn chức năng không được coi là nghiêm trọng do gan thường xuyên thích nghi và trở nên dung nạp với thuốc. Để thích nghi, việc liên tục phơi nhiễm với thuốc (ví dụ : khi sử dụng các thuốc hạ lipid máu nhóm statin) dẫn đếnbình thường hóa hoặc ổn định các enzym gan. Khi tiến hành đánh giá các thuốc bệnh nhân đã sử dụng và thời gian khởi phát các bất thường liên quan đến chỉ số xét nghiệm chức năng gan., đa số các trường hợp đều xảy ra trong 6 tháng đầu sau khi phơi nhiễm với thuốc.

Các tình trạng bệnh khác cũng được cân nhắc đển loại trừ bao gồm viêm gan virus(viêm gan A,B,C và E) và các tình trạng nhiễm virus khác (cytomegalovirus, Epstein – Barr hoặc Herpessimplex), viêm gan tự miễn, tổn thương gan do thiếu máu cục bộ, hội chứng Budd – Chiari (tắc nghẽn có hoặc không hình thành huyết khối tĩnh mạch ra khỏi gan ), bệnh Wilson (bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây rối lọa chuyển hóa đồng ).

Thông thường, sinh thiết gan là không cần thiết vì việc này không hướng đến chẩn đoán xác định DILI. DILI tắc mật cần thời gian hồi phục dài hơn so với DILI tổn thương tế bào gan.

ALT có thể giảm rõ rệt trong vòng 30-60 ngày sau khi ngừng thuốc nghi ngờ trong trường hợp DILI tổn thương hoại tử tế bào gan, trong khi ở DILI loại tắc mật, alkalin phosphatase (ALP) và bilirubin huyết thanh có thể giảm đáng kể trong khoảng thời gian lên tới 180 ngày.

Thang đánh giá để quy kết DILI: Có thể sử dụng thang quy kết Phản ứng có hại của thuốc (ADR) nổi tiếng là thang Naranjo, hoặc thang dùng riêng cho DILI như thang RUCAM và thang M&V.

5. Điều trị

- Điều quan trọng để kiểm soát DILI là loại bỏ tác nhân gây bệnh sớm nhất có thể.Mặc dù chưa được chứng minh, sự ngừng thuốc nhanh chóng được cho rằng có thể giảm thiểu tiến triển thành suy gan cấp.

- Corticoisteroid có hiệu quả trong trường hợp viêm gan do rượu và viêm gan tự miễn, tuy nhiên chưa được nghiên cứu đầy đủ đối với DILI. Tuy vậy, các thuốc này vẫn được khuyến cáo trong xử trí viêm gan tương tự cơ chế tự miễn do thuốc bao gồm ngừng thuốc và sử dụng Corticoisteroid. Liệu pháp Corticoisteroid cũng có thể được cân nhắc nếu kết quả xét nghiệm bất thường không hồi phục sau 6-8 tuần, đặc biệt nếu nghi ngờ có liên quan đến cơ chế miễn dịch của DILI.

- N-acetylcystein(NAC) đã được sử dụng trong điều trị độc tính do pracetamol, nhưng vai trò của nó đã được mở rộng cả trong trường hợp DILI do nguyên nhân ngoài paracetamol. NAC có thể được cân nhắc trên bệnh nhân người lớn có suy gan cấp giai đoạn sớm, nhưng không được khuyến cáo trên trẻ em có DILI nặng.

- Acid ursodeoxycholic đã được sử dụng để xử trí DILI có tắc mật; tuy nhiên, dữ liệu ủng hộ cho việc sử dụng này còn hạn chế.

- Carnitin được dùng tổn thương gan do valproate.

- Các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên như Silymarin, Resveratrol,Curcumin và Ginkgo đang được đánh giá về hiệu quả bảo vệ gan, mặc dù dữ liệu chỉ ở mức sơ bộ ban đầu.

- Liệu pháp thay thế huyết tương, tái tuần hoàn sử dụng các chất hấp phụ phân tử, tách huyết tương phân đoạn và hấp phụ hiện được áp dụng trong điều trị suy gan cấp.

6. Tiên lượng

- Luật Hy (Hy’s law) đề cập tới khả nang suy gan cấp do phơi nhiễm với một thuốc có độc tính trên gan. Theo đó, cứ 10 bệnh nhân có vàng da thứ phát tiến triển sau tổn thương tế bào gan trong một thử nghiệm lâm sàng, một bệnh nhân sẽ có suy gan cấp kèm theo rối loạn đông máu hoặc bệnh não gan. Hơn nữa, Temple’s Corollary cho rằng cứ 10 bệnh trường hợp có tăng ALT > 10 lần ULN trong một thử nghiệm lâm sàng, sẽ có 1 trường hợp tuân theo luật Hy.

7. Các thuốc thường gây tổn thương gan 

Các nhóm thuốc thường gây DILI và thời gian từ khi dùng thuốc đến khi có DILI (thời gian tiềm tàng) được trình bày trong Bảng 5.

Bảng 5: Các thuốc thường gây tổn thương gan

8. Các nguồn thông tin tra cứu DILI

Một số trang web, ứng dụngđáng tin cậy có thể dùng để tra cứu, đánh giá DILI (Bảng 6).

Bảng 6: Nguồn tra cứu DILI