Thuốc diệt ký sinh trùng sốt rét (antimalarial drugs) (P2)

Tác dụng dược lý

Artemisinin và các dẫn xuất có hiệu quả cao trong điều trị sốt rét. Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài KSTSR, kể cả P.falciparum đã kháng chloroquine. Bệnh nhân dùng artemisinin có thời gian cắt sốt và thời gian sạch KSTSR trong máu nhanh hơn so với dùng chloroquine, quinine, mefloquine; tuy nhiên tỷ lệ tái phát cao. Khi sử dụng thường phối hợp với các thuốc khác để hạn chế kháng thuốc ( hay phối hợp lumefantrine trong các biệt dược : coartem, riamet…).

Thuốc không có tác dụng diệt các thể khác của KSTSR.

Có thể diệt tế bào ung thư.

Cơ chế tác dụng : có nhiều giả thuyết :

Artemisinin là một sesquiterpene lactone có cầu nối endoperoxide ( –O–O– ) ( trong nhóm trioxane ), cầu nối này có vai trò rất quan trọng đối với tác dụng diệt KSTSR. Mặc dù cơ chế tác dụng của thuốc còn chưa rõ ràng, song người ta cho rằng artemisinin và các dẫn xuất tập trung chọn lọc vào các tế bào nhiễm KSTSR và phản ứng với hemozoin trong KSTSR. Phản ứng này tạo ra nhiều gốc tự do hữu cơ ( của O₂ ) rất độc, có thể phá hủy màng của KSTSR. Các dẫn xuất có tác dụng mạnh hơn artemisinin.

Do thuốc có bản chất base yếu nên nó cũng có thể tập trung ở không bào thức ăn của KSTSR, làm tăng pH ở đó và cản trở quá trình giáng hóa hemoglobin, gây thiếu nguồn thức ăn cho KSTSR ( giống quinine, chloroquine…).

Chỉ định

Sốt rét thể nhẹ và trung bình do cả 4 loài KSTSR ở vùng kháng nhẹ chloroquine.

Sốt rét nặng do P.falciparum hoặc SRAT ( phối hợp với quinine ). Thuốc đặc biệt có hiệu quả trong SRAT thể não.

Chỉ định khác : một số loại ung thư ( đang tiếp tục nghiên cứu ).

Chống chỉ định

Phụ nữ có thai 3 tháng đầu ( trừ khi bị SRAT thể não hoặc sốt rét có biến chứng ở vùng mà P.falciparum đã kháng nhiều thuốc ).

Quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn

Thuốc ít độc. Có thể gây rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, rối loạn nhịp tim ( nhịp tim nhanh hoặc chậm, ngoại tâm thu...), kích ứng hậu môn và đau bụng ( khi đặt trực tràng )…

Dùng kéo dài gây giảm nhẹ hồng cầu, bạch cầu ( nếu ngừng thuốc được phục hồi nhanh chóng ).

Thuốc gây ức chế tuỷ xương và độc với TKTW ở động vật thí nghiệm...

Chế phẩm và liều lượng :

Artemisinin: ngày đầu uống 20 mg/ kg

Nhóm antifolic, antifolinic ( folate synthesis inhibitors )

Pyrimethamine

Biệt dược : chloridin, daraclor, daraprim, malocid, tindurin…

Nguồn gốc : là thuốc tổng hợp, dẫn chất pyrimidine.

Hình 5 : Công thức cấu tạo một số thuốc nhóm antifolic, antifolinic

Tác dụng

Thuốc có tác dụng vào nhiều khâu trong chu trình phát triển KSTSR :

Diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 3 loại KSTSR, nhưng yếu : điều trị cắt cơn.

Diệt thể tiền hồng cầu ( của P.falciparum ) : điều trị dự phòng.

Ức chế chu kỳ sinh sản hữu tính trong muỗi : điều trị dự phòng tập thể - dự phòng cộng đồng do cắt đường lan truyền qua muỗi.

Chỉ định

Thuốc ít khi được dùng đơn độc do hiệu lực tác dụng kém. Thường hay phối hợp với các thuốc khác để làm thuốc cắt sốt, phòng sốt và chống kháng thuốc.

Chống chỉ định

Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

Bệnh nặng ở thận.

Quá mẫn cảm với thuốc...

Tác dụng không mong muốn

Xuất huyết ngoài da, niêm mạc ( khi quá liều ).

Viêm dạ dày - ruột, viêm đường tiết niệu...

Chế phẩm và liều lượng

Hay dùng phối hợp với sulfamide chậm vì có tác dụng hiệp đồng. Chú ý : theo dõi công thức máu hàng tuần nếu dùng thuốc kéo dài : đọc sách giáo khoa.

Nhóm 8-aminoquinoline

Primaquine

Biệt dược : avlon, neo-quipenyl…

Nguồn gốc : là thuốc tổng hợp, dẫn xuất 8-aminoquinoline.

Dược động học

Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, đạt C_max. sau khi uống 1 - 2 h.

Phân phối dễ vào các tổ chức.

Chuyển hóa hoàn toàn ở gan.

Thải trừ chủ yếu qua thận; t_1/2 » 3 - 8 h. Chất chuyển hóa chính là carboxyprimaquine có nồng độ trong huyết tương cao hơn nhiều so với chất mẹ vì được tích lũy và thải trừ chậm ( t_1/2 » 22 - 30 h ).

Tác dụng

Thuốc có tác dụng tốt với thể ngoài hồng cầu ban đầu ở gan của P.falciparum và các thể ngoài hồng cầu muộn ( thể ngủ ) của P.vivax và P.ovale do đó tránh được tái phát.

Diệt giao bào của KSTSR trong máu bệnh nhân và làm "ung" giao tử ở muỗi Anopheles.

Cơ chế tác dụng

Chưa rõ ràng, có thể do các chất trung gian của primaquine ( quinoline - quinone ) có tác động như những chất oxy hóa, gây tan máu và metHb.

Chỉ định

Sốt rét do P.vivax hoặc P.ovale ( phối hợp các thuốc khác ).

Dùng để điều trị dự phòng, chống tái phát ( do P.falciparum ).

Chống chỉ định

Bệnh nhân mắc bệnh ở tủy xương, bệnh gan, tiền sử có giảm bạch cầu hạt, metHb…

Trẻ em < 3 tuổi.

Phụ nữ có thai.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Dùng đồng thời, trước hoặc ngay sau đợt dùng quinacrine ( vì làm tăng độc tính của primaquine ).

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa ( đau bụng vùng thượng vị, buồn nôn hoặc nôn... ). Do đó nên uống thuốc vào lúc no.

Tim mạch : tăng huyết áp, rối loạn nhịp tim…

Trên máu : có thể gây ức chế tủy xương ( gây mất bạch cầu hạt ), gây thiếu máu tan máu ( hay gặp ở người thiếu G₆PD - bệnh nhân sẽ có triệu chứng vàng da, nhức đầu, trầm cảm, thiểu năng tâm thần, ngủ gà, đau bụng vùng thượng vị, nôn, rối loạn nhịp tim, nước tiểu nâu đen... ), metHb ( hay gặp ở người thiếu NADH bẩm sinh ).

Chế phẩm và liều lượng :

Uống 0,5 mg primaquin base/ kg/ ngày

Điều trị sốt rét do P.vivax và P.ovale: uống 5 ngày liền để tránh tái phát.

Diệt giao bào của P.falciparum: uống 1 ngày.

Hình 6 : Công thức cấu tạo một số thuốc nhóm 8-aminoquinoline

Nhóm aryl amino alcohol : gồm mefloquine, halofantrine, lumefantrine...

Mefloquine

Nguồn gốc

Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4-quinoline-methanol. Cấu trúc hóa học có liên quan nhiều với quinine.

Biệt dược : eloquin, lariam, mephaquin…

Dược động học

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đạt C_max. sau khi uống 2 - 12 h.

Gắn mạnh với protein huyết tương ( 98 % ), tập trung nhiều trong hồng cầu, phổi, gan, lympho bào và TKTW.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan, tạo thành acid quinoline carboxylic không có hoạt tính.

Thải trừ chủ yếu qua mật, có thể có chu kỳ gan - ruột; t_1/2 » 21 ngày ( 13 - 33 ngày ).

Tác dụng

Diệt thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum và P.vivax. Đặc biệt thuốc có hiệu quả trong các trường hợp KSTSR đa kháng với chloroquine, proguanil, pyrimethamine…

Không diệt được giao bào của P.falciparum hoặc thể trong gan của P.vivax.

Cơ chế tác dụng

Có nhiều giả thuyết khác nhau và chưa rõ ràng.

Chỉ định

Điều trị và dự phòng sốt rét do P.falciparum kháng chloroquine và đa kháng.

Chống chỉ định - thận trọng

Người có tiền sử mắc bệnh tâm thần, động kinh, rối loạn nhịp tim...

Quá mẫn cảm với thuốc ( hoặc với các thuốc có cấu trúc tương tự như chloroquine, quinine, quinidine… )

Suy gan, suy thận nặng.

Trẻ em < 3 tháng tuổi.

Thận trọng : người lái xe, làm việc trên cao, đứng máy chuyển động ( gây buồn ngủ, chóng mặt, rối loạn tâm thần ); cũng không nên dùng cho trẻ em < 2 tuổi, hoặc trẻ em < 15 kg, phụ nữ có thai, dùng kéo dài > 1 năm ( dễ gây tổn thương ở gan và mắt )...

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa ( buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy ).

Rối loạn thần kinh : nhức đầu, chóng mặt, ngủ gà, giảm thị lực, rối loạn tâm thần ( trầm cảm, lú lẫn hoặc kích động, co giật…).

Dị ứng ( ngứa, phát ban, rụng tóc ), đau cơ, tăng bạch cầu, viêm gan...

Chế phẩm và liều lượng :

Liều lượng:

Điều trị sốt rét: người lớn và trẻ em; 15 mg/ kg, chia làm 2 lần, cách nhau 6 - 8 giờ. Liều dùng tối đa ở người lớn là 1000 mg

Phòng bệnh

Người lớn: uống 1 viên mefloquin 250 mg/ tuần, vào một ngày cố định, bắt đầu dùng từ trước khi đi vào vùng có sốt rét và kéo dài 4 tuần sau khi ra khỏ i vùng sốt rét lưu hành.

Đối với người đi vào vùng sốt rét nặng trong thời gian ngắn: tuần đầu uống 1 viên 250 mg mỗi ngày, uống liền 3 ngày. Sau đó mỗi tuần uống 1 viên

Trẻ em: uống tuỳ theo tuổi.

Hình 7 : Công thức cấu tạo một số thuốc nhóm aryl amino alcohol

Halofantrine

Nguồn gốc : là thuốc tổng hợp, nhóm dẫn xuất aryl amino alcohol ( hoặc dẫn xuất phenanthrene methanol ).

Biệt dược : halfan…

Dược động học

Hấp thu kém qua đường tiêu hóa, đạt C_max. sau khi uống 6 h. Mỡ trong thức ăn làm tăng hấp thu thuốc.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan, tạo thành chất chuyển hóa chính là N-debutyl-halofantrine vẫn có tác dụng diệt KSTSR.

Thải trừ chủ yếu qua phân; t_1/2 » 10 - 90 h.

Tác dụng

Diệt thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum.

Không có tác dụng trên giai đoạn ở gan, thoa trùng và giao bào của KSTSR.

Cơ chế tác dụng

Chưa rõ ràng, có thể tác dụng trên ferriprotoporphrin IX và gây tổn hại màng tế bào KSTSR ( như quinine, chloroquine ).

Chỉ định

Sốt rét do P.falciparum kháng chloroquine và đa kháng.

Chống chỉ định - thận trọng

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Tiền sử mắc bệnh tim mạch.

Đã dùng mefloquine < 3 tuần.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Phối hợp với các thuốc có độc tính trên tim mạch.

Dự phòng sốt rét.

Tác dụng không mong muốn

Thuốc ít độc, có thể gây rối loạn tiêu hóa, dị ứng ngoài da…

Trên tim mạch ( phụ thuộc vào liều ) : kéo dài khoảng QT và PR, rối loạn nhịp thất…

Chế phẩm và liều lượng :

Liều lượng: viên nén 250 mg

Người lớn và trẻ em > 40 kg: uống 24 mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần, cách nhau 6 giờ.

Thuốc phối hợp

Fansidar

Nguồn gốc

Đây là thuốc kết hợp giữa một sulfamide thải rất chậm ( là sulfadoxine ) với pyrimethamine. Thành phần của thuốc viên và thuốc ống có khác nhau :

Dược động học

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đạt Cmax_. sau khi uống 2 - 8 h.

Gắn với protein huyết tương khoảng 90 %.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan.

Thải trừ chủ yếu qua thận; t_1/2 của sulfadoxine » 170 h, của pyrimethamine » 80 - 110 h.

Tác dụng và cơ chế tác dụng

Sulfadoxine thuộc nhóm sulfamide thải trừ rất chậm. Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum, tác dụng yếu với P.vivax. Không có tác dụng diệt giao bào và giai đoạn trong gan của P.falciparum và P.vivax.

Pyrimethamine là dẫn xuất của diaminopyrimidine, có tác dụng chậm đối với thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài KSTSR. Thuốc còn ức chế các thể hữu tính trong cơ thể muỗi nên có tác dụng điều trị dự phòng tập thể - dự phòng cộng đồng.

Sulfadoxine và pyrimethamine ức chế 2 enzyme của 2 giai đoạn khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp acid folic của KSTSR. Vì vậy, khi phối hợp 2 thuốc này sẽ có tác dụng hiệp đồng tăng mức, làm ức chế sự tổng hợp acid folic, làm cho KSTSR không tổng hợp được các base purine để tổng hợp ADN và ARN.

Hình 8 : Cơ chế tác dụng của sulfadoxine và pyrimethamine

Chỉ định

Sốt rét thể nhẹ và trung bình do P.falciparum kháng chloroquine ( thường phối hợp quinine vì tác dụng của fansidar chậm ).

SRAT.

Dự phòng sốt rét.

Chống chỉ định : như của sulfamide và pyrimethamine ( hay bactrim ).

Phụ nữ có thai hoặc cho con bú, trẻ em < 2 tháng tuổi, quá mẫn cảm với các thành phần của thuốc, suy gan, suy thận, mắc bệnh về máu, người thiếu enzyme G₆PD, hen phế quản...

Tiêm IV trực tiếp. Nếu muốn uống lại lần 2 phải nghỉ ít nhất là 8 ngày.

Tác dụng không mong muốn :

Có thể gặp rối loạn tiêu hóa, rối loạn về máu ( tan máu, giảm bạch cầu hạt ), rối loạn chức năng thận, TKTW, dị ứng ( sẩn ngứa, mề đay…).

Khi dùng kéo dài ( dự phòng ) có thể gây dị ứng nghiêm trọng : hội chứng Stevens - Johnson, hoại tử biểu bì…

Chế phẩm và liều lượng :

Điều trị sốt rét: uống 25 mg sulfadoxin + 1,25 mg pyrimethamin/ kg

Dự phòng sốt rét: người lớn: uống 1 viên/ tuần hoặc 3 viên/ tháng

Một số thuốc khác

Maloprim

Gồm dapsone ( hay DDS = 4-4-diamino diphenyl sulfone; diaphenyl sulfone ) 100 mg + pyrimethamine 12,5 mg.

Một số biệt dược phối hợp khác : viên 1, viên 2, viên 3 ( Trung Quốc ), viên SR2, SR3 ( Việt Nam )…