Giải phẫu bệnh lý: Bệnh lý gan (P3)

TỔN THƯƠNG GAN DO RƯỢU (ALCOHOLIC LIVER DISEASE):

Tổn thương gan do rượu tương đối thường gặp, nhất là trong tình hình bia rượu được tiêu thụ tràn lan như hiện nay. Có 3 dạng tổn thương: gan ứ đọng mỡ, viêm gan rượu và xơ gan. Các tổn thương này có thể xuất hiện độc lập với nhau, không nhất thiết phải theo một trình tự.

Gan ứ đọng mỡ (hepatic steatosis):

Chỉ sau một lần uống rượu kha khá, đã có thể thấy trong bào tương tế bào gan có những giọt mỡ nhỏ (còn gọi là tình trạng ứ đọng mỡ túi nhỏ: microvesicular steatosis). Ở những người nghiện rượu, các giọt mỡ trong bào tương lớn hơn, đẩy nhân lệch ra ngoại vi tế bào (còn gọi là tình trạng ứ đọng mỡ túi lớn: macrovesicular steatosis). Các tế bào gan ứ mỡ khởi đầu chỉ xuất hiện ở vùng trung tâm tiểu thùy, về sau có thể lan ra toàn bộ tiểu thùy. Hiện tượng hoá sợi bắt đầu xuất hiện quanh tĩnh mạch trung tâm, lan dần ra các mao mạch dạng xoang xung quanh. Trên đại thể, gan lớn, có thể đến 6 kg, mật độ mềm, mầu vàng óng. (Hình 11)

Hình 11: Gan ứ mỡ vàng óng (A); toàn bộ tế bào gan trong tiểu thuỳ bị ứ mỡ (B)

Viêm gan rượu (alcoholic hepatitis):

Hoại tử tế bào gan, thường xuất hiện rải rác tại vùng trung tâm tiểu thùy.

Thể Mallory: là thể vùi ái toan trong bào tương, tạo bởi các sợi keratin và protein rối nùi lại với nhau.

Thấm nhập BCĐNTT vào trong tiểu thùy và tập trung quanh các tế bào gan thoái hóa, nhất là những tế bào có chứa thể Mallory. Limphô bào và đại thực bào cũng đi vào khoảng cửa và tràn vào trong nhu mô.

Hoá sợi: trong viêm gan cấp do rượu, luôn có hiện tượng hóa sợi xung quanh các xoang mao mạch và tiểu tĩnh mạch. Do chuyển hoá sắt bị rối loạn ở người nghiện rượu nên đôi khi có tình trạng ứ đọng hemosiderin trong tế bào gan và tế bào Kupffer.

Hình 12: Viêm gan rượu, tiểu thuỳ thấm nhập tế bào viêm, tế bào gan ứ đọng mỡ (A); Thể Mallory (mũi tên, B).

Xơ gan rượu

Là kết cục của những người nghiện rượu. Khởi đầu, gan xơ có kích thước lớn, nặng trên 2 kg, mầu nâu vàng; sau đó teo dần, nhăn nhúm và nặng không tới 1 kg. Xơ gan bắt đầu với sự hình thành các vách sợi đi từ tĩnh mạch trung tâm đến khoảng cửa, từ khoảng cửa này đến khoảng cửa kia. Các tế bào gan nằm kẹt giữa các vách sợi hoạt động tăng sinh tái tạo, hình thành nên các nốt nhỏ đồng đều (giai đoạn xơ gan nốt nhỏ). Các nốt phát triển lớn dần và có nốt đạt đến kích thước trên 2 cm đường kính. Các vách sợi càng phát triển thì gan càng teo lại. Vách sợi phân cắt các nốt, tạo ra tình trạng xơ gan hỗn hợp nốt lớn và nốt nhỏ. Trên vi thể, các vách sợi thấm nhập limphô bào và có chứa các ống mật tăng sinh phản ứng; có thể thấy hình ảnh tế bào gan ứ mật, nhưng hiếm khi thấy được thể Mallory ở giai đoạn này. (Hình 13)

Hình 13: Xơ gan rượu giai đoạn nốt nhỏ (A) Trên vi thể, các dải sợi (mầu xanh) bao quanh các nốt tế bào gan tái tạo (tiểu thuỳ giả) (B).

TỔN THƯƠNG GAN DO DƯỢC PHẨM VÀ HOÁ CHẤT

Gan là cơ quan chính giữ vai trò chuyển hoá và khử độc cho cơ thể, nên có thể bị tổn thương bởi hàng loạt dược phẩm và hoá chất khác nhau theo 3 cơ chế:

Dược phẩm và hoá chất có độc tính trực tiếp trên tế bào gan.

Dược phẩm và hoá chất không có độc tính, nhưng khi vào gan sẽ được chuyển hoá thành chất gây độc cho tế bào gan.

Dược phẩm và hoá chất đóng vai trò của một hapten, biến protein tế bào gan thành kháng nguyên, kích thích phản ứng miễn dịch gây tổn thương tế bào gan.

Các dược phẩm và hoá chất độc với gan được phân thành 2 nhóm:

Nhóm có độc tính dự đoán được, thí dụ như acetaminophen, rượu, tetra-chlorur carbon (CCl4); nếu sử dụng đến 1 liều nào đó hoặc đủ lâu thì chắc chắn sẽ làm tổn thương tế bào gan.

Nhóm có độc tính không thể dự đoán, thí dụ như sulfonamid, allopurinol, aspirin, v.v. Các thuốc này chỉ gây độc cho tế bào gan của những người có phản ứng đặc ứng (idiosyncratic reaction) mà ta không thể đoán trước được.

Hình 14: Hoại tử trung tâm tiểu thuỳ gan do quá liều thuốc hạ sốt acetaminophen.

Hình thái tổn thương gan do dược phẩm và hoá chất rất đa dạng, gồm có gan ứ đọng mỡ, viêm gan cấp tính và mãn tính, hoại tử trung tâm tiểu thuỳ tế bào gan, hoại tử gan toàn bộ, xơ gan, tổn thương mạch máu gan (tắc tĩnh mạch trên gan, xoang máu trong gan). (Hình 14)

TỔN THƯƠNG GAN DO Ứ MẬT

Dịch mật do gan tiết ra, là một dung dịch có chứa bilirubin trực tiếp (bilirubin kết hợp), acid mật, phospholipid, cholesterol và các chất điện giải; rất cần thiết cho sự hấp thu mỡ tại ruột non. Tình trạng ứ mật có thể xảy ra do các bệnh lý tại gan, gọi là ứ mật trong gan; hoặc do tắc nghẽn ống mật (do viêm xơ hoá, sỏi, u), gọi là ứ mật ngoài gan. Hậu quả của tình trạng ứ mật là tế bào gan bị tổn thương, tiến triển dần đến xơ gan.

Hình thái tổn thương:

Đặc trưng của tình trạng ứ mật là sự hiện diện của sắc tố mật mầu nâu xanh trong tế bào gan và các tiểu quản mật, khởi đầu tập trung ở vùng trung tâm tiểu thuỳ; nhưng sẽ lan dần ra vùng ngoại vi nếu tình trạng ứ mật tiếp diễn, khi đó có thể thấy thêm hình ảnh hoại tử tế bào gan rải rác và ứ đọng mật trong tế bào Kupffer ở thành mao mạch dạng xoang. (Hình 15)

Trong ứ mật ngoài gan, gan sưng to, có mầu nâu xanh của sắc tố mật. Trên vi thể, trung tâm tiểu thuỳ có hình ảnh ứ mật trong tế bào gan và tiểu quản mật; khoảng cửa phù nề, thấm nhập tế bào viêm đơn nhân, các ống mật tăng sinh, giãn rộng, chạy ngoằn ngoèo, lòng ống chứa mật cô đặc. Các ống mật này có thể vỡ tạo thành các hốc chứa mật, bao quanh bởi các tế bào gan thoái hoá. Các khoảng cửa dần dần hoá sợi, tạo ra các vách sợi nối nhau, dẫn đến xơ gan nốt nhỏ.

Liên hệ lâm sàng:

Biểu hiện của ứ mật trên lâm sàng là tình trạng vàng da, ngứa, nổi các u vàng trên da (xanthoma) và hội chứng kém hấp thu.

Hình 15: Ứ mật trong tế bào gan và tiểu quản mật (A), Hốc chứa mật giữa các tế bào gan (B)

TỔN THƯƠNG GAN DO RỐI LOẠN HUYẾT ĐỘNG HỌC

Thường gặp nhất là tình trạng gan sung huyết tĩnh do suy tim phải. Gan hơi sưng, màu tím đỏ, mặt cắt giống như hạt cau, nên còn gọi là gan "hạt cau". Trên vi thể, các tế bào gan ở trung tâm tiểu thuỳ bị hoại tử do bị thiếu oxy nhiều hơn trong khi các tế bào gan quanh khoảng cửa vẫn còn nguyên vẹn. (Hình 16)

Hình 16: Gan "hạt cau" (A); Hoại tử trung tâm tiểu thuỳ (*) do thiếu oxy (B)

XƠ GAN ( CIRRHOSIS):

Xơ gan là một vấn đề lớn của y tế cộng đồng nước ta, do có liên quan đến vấn đề nghiện rượu và viêm gan siêu vi.

Cơ chế bệnh sinh:

Biến đổi chính trong cơ chế gây xơ gan là tình trạng hoá sợi tiến triển lan toả toàn bộ gan và sự tái tổ chức hệ thống vi tuần hoàn trong gan (Hình 17). Ở gan bình thường, các sợi collagen týp I và III tập trung trong khoảng cửa và xung quanh tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy; các bè tế bào gan thì được nâng đỡ bởi một khung lưới sợi collagen týp IV nằm trong khoảng Disse. Trong xơ gan, có sự tăng tổng hợp các sợi collagen typ I và III, tạo thành các vách sợi. Các mạch máu tân sinh trong vách sợi sẽ kết nối với các mạch máu trong khoảng cửa và tĩnh mạch trên gan, hình thành một lối đi vòng cho máu (bypass) không qua nhu mô gan. Sự tăng tổng hợp các sợi collagen trong khoảng Disse sẽ làm bít các "của sổ" tế bào nội mô của mao mạch dạng xoang, gây cản trở cho sự trao đổi chất giữa tế bào gan và huyết tương, làm suy yếu chức năng tổng hợp các protein quan trọng của tế bào gan (albumin, yếu tố đông máu, lipoprotein, v.v.), và làm tăng kháng lực mạch trong nhu mô gan (dẫn đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa, cổ trướng, trĩ, v.v.).

Hình 17: Cơ chế gây xơ gan

Các sợi collagen trong xơ gan được tạo ra chủ yếu bởi các tế bào hình sao (tế bào Ito) nằm trong khoảng Disse. Bình thường tế bào này có chức năng dự trữ vitamin A cho cơ thể.

Trong quá trình phát triển xơ gan, dưới tác động của các trung gian hoá học (PDGF, TNF, TGF bêta, v.v.) tiết ra bởi các tế bào viêm mãn tính và các tế bào của nhu mô gan bị thương tổn (như tế bào gan, tế bào Kupffer, tế bào nội mô, tế bào biểu mô ống mật); các tế bào hình sao sẽ được hoạt hoá, tăng sinh và biến đổi thành các nguyên bào sợi cơ (myofibroblast), có khả năng sản xuất ra các sợi collagen.

Bên cạnh hoạt động tạo sợi, các tế bào gan còn sống sót sẽ tăng cường hoạt động tăng sinh, tạo ra các nốt tái tạo, bao quanh bởi mô sợi. Kết cuộc gan trở thành một mô sợi chứa các nốt tế bào gan, hệ thống vi tuần hoàn cung cấp máu cho tế bào gan cũng như khả năng sản xuất các protein của tế bào gan bị tổn hại trầm trọng. Mặt khác, mô sợi cũng phá huỷ các ống mật trong khoảng cửa, dẫn đến tình trạng ứ mật; các tế bào biểu mô ống mật còn sống sót sẽ tăng sinh phản ứng, tạo ra các ống mật mới với cấu trúc khá thô sơ (còn gọi là ống mật giả).

Nguyên nhân:

Xơ gan có thể do rất nhiều nguyên nhân khác nhau, tại gan hoặc ngoài gan, như: viêm gan siêu vi, ngộ độc, nghiện rượu, ứ mật, các bệnh chuyển hoá, suy tim; một số trường hợp xơ gan không có nguyên nhân rõ rệt (cryptogenic cirrhosis). Trong các nguyên nhân nói trên; nghiện rượu, viêm gan siêu vi và ứ mật giữ vị trí hàng đầu gây xơ gan với tỉ lệ lần lượt là 60%, 10% và 5% .

Hình thái tổn thương:

Theo truyền thống, xơ gan được phân biệt thành 2 dạng đại thể, xơ gan nốt nhỏ (nốt < 3mm) và xơ gan nốt lớn (từ 3mm trở lên), nhưng cách phân loại này không có ý nghĩa nhiều về mặt điều trị cho bằng phân loại theo nguyên nhân gây bệnh; vả lại, hình ảnh nốt không luôn cố định, chẳng hạn trong xơ gan rượu, khởi đầu là xơ gan nốt nhỏ, nhưng về sau sẽ trở thành xơ gan hỗn hợp nốt nhỏ nốt lớn. Trên vi thể, mô gan xơ gồm các dải sợi bao quanh các nốt tế bào gan tái tạo (tiểu thuỳ giả). Trong nốt tái tạo, có thể thấy các tế bào gan tăng sinh (tế bào gan 2 nhân), các tế bào gan thoái hoá nước, tế bào gan ứ đọng mỡ. Trong mô sợi, có thấm nhập các tế bào viêm mãn tính, các ống mật tăng sinh (Hình 18). Ngoài ra còn có thể thấy thêm các hình ảnh tổn thương khác, tuỳ theo nguyên nhân gây xơ gan.

Hình 18: Xơ gan nốt nhỏ (A); Xơ gan nốt lớn (B); Nhuộm Trichrome cho thấy rõ các nốt tái tạo trong đó có nhiều tế bào gan ứ đọng mỡ, được bao quanh bởi mô sợi (C); Trong vách sợi, có thấm nhập tế bào viêm và tăng sinh phản ứng các ống mật (D).

Liên hệ lâm sàng:

Từ cơ chế bệnh sinh đã trình bày trên, có thể hiểu được các triệu chứng lâm sàng của xơ gan như tăng áp lực tĩnh mạch của, trướng nở tĩnh mạch thực quản, cổ trướng, suy chức năng gan, rối loạn đông máu, v.v. (Hình 19)

Hình 19: Tràn dịch màng bụng (cổ trướng) do xơ gan

U GAN

U gan có thể lành tính hoặc ác tính. Đối với u ác tính, u thứ phát do di căn đến gan thường gặp hơn u nguyên phát, và trong các ung thư gan nguyên phát thì carcinôm tế bào gan là loại thường gặp nhất.

U lành mạch máu dạng hang

Là loại u gan lành tính thường gặp nhất, có cấu tạo vi thể giống u lành mạch máu ở nơi khác (xem chương bệnh lý tim mạch). U thường nhỏ hơn 2cm, mầu đỏ tím, mềm, nằm trong vùng nhu mô dưới bao gan (Hình 20). Chỉ can thiệp phẫu thuật khi u lớn, có nguy cơ vỡ qua bao gan.

Hình 20: U lành mạch máu dạng hang, nằm dưới bao gan (A); cấu tạo vi thể là các xoang mạch giãn rộng,chứa đầy hồng cầu (B)

U tuyến tế bào gan (liver cells adenoma):

Là một loại u lành tính hay gặp ở phụ nữ trẻ có dùng thuốc ngừa thai uống; u sẽ thoái triển khi ngừng thuốc.

U mầu vàng nâu, giới hạn rõ, thường nằm trong vùng nhu mô dưới bao gan, kích thước từ vài cm đến hàng chục cm. Trên vi thể, u cấu tạo bởi các dải tế bào giống tế bào gan bình thường, phân bố mạch máu phong phú nhưng không sắp xếp được thành cấu trúc tiểu thuỳ gan, không có tĩnh mạch trung tâm và khoảng cửa. (Hình 21)

U tuyến tế bào gan cần được lưu ý ở chỗ nó có thể gây nhầm lẫn với ung thư gan, và do có vị trí dưới bao gan nên có thể vỡ (nhất là khi có thai) gây xuất huyết trong ổ bụng trầm trọng.

Hình 21: U tuyến nằm ngay dưới bao gan, tế bào u giống tế bào gan bình thường, nhiều mạch máu.

Carcinôm tế bào gan (hepatocellular carcinoma):

Dịch tễ học:

Xuất độ carcinôm tế bào gan (CTBG) ở các nước Đông nam Á cao hơn hẳn các nước Âu Mỹ (thí dụ xuất độ CTBG ở Trung quốc là 36/100.000 dân, so với Mỹ là 5/100.000 dân), có lẽ do liên quan với tình trạng nhiễm HBV khá cao tại đây. Một đứa trẻ nhiễm HBV từ mẹ lúc chào đời, đến tuổi trưởng thành sẽ có nguy cơ bị CTBG tăng gấp 200 lần so với người bình thường. Ở Mỹ, xuất độ CTBG trong 20 năm vừa qua đã tăng lên gấp 3 lần, mặc dù tại đây không có độ lưu hành cao của HBV, có thể do vai trò của xơ gan (chiếm 90% bệnh nhân CTBG) và tình trạng nhiễm HCV.

CTBG xảy ra ở giới nam nhiều hơn giới nữ, với tỉ lệ thay đổi từ 2/1 đến 8/1. Ghi nhận ung thư tại Bệnh viện Ung bướu TP.HCM và Bệnh viện K Hà nội (2004-08) cho thấy CTBG đứng hàng thứ 2 và 3 ở giới nam, thứ 7 ở giới nữ.

Hình thái tổn thương:

Đại thể: có 3 dạng, một ổ, đa ổ hoặc thâm nhiễm lan toả, có khi toàn bộ gan. Cả 3 dạng đều làm gan lớn; u có mầu lạt hơn nhu mô gan xung quanh, mật độ mềm bở, thường có kèm xuất huyết và hoại tử. CTBG có khuynh hướng xâm nhập mạnh vào các mạch máu, u có thể phát triển vào trong lòng tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ dưới. (Hình 22)

Vi thể: CTBG có thể biệt hoá tốt, vừa hoặc kém. Đối với loại biệt hoá tốt và vừa, các tế bào u còn giữ được ít nhiều đặc điểm của tế bào gan, hợp thành cấu trúc dạng bè (bắt chước bè gan Remak) hoặc cấu trúc dạng túi tuyến, lòng túi tuyến có thể chứa mật do tế bào u sản xuất. CTBG phát triển lan rộng dần trong mô gan hoặc có thể tạo ra những nốt vệ tinh. Ở giai đoạn muộn, CTBG cho di căn theo đường máu lên phổi, theo đường bạch huyết đến các hạch rốn gan, quanh tuyến tuỵ và động mạch chủ. (Hình 23)

Hình 22: CTBG ở thuỳ phải gan, với 1 nốt vệ tinh (mũi tên)

Hình 23: Vi thể CTBG, các tế bào u tạo thành túi tuyến trong lòng chứa mật (1), tế bào u dị dạng, có phân bào (2) so với tế bào gan bình thường (3) (A); tế bào u tạo thành bè (4) (B).

Liên hệ lâm sàng: trong giai đoạn đầu của CTBG, bệnh nhân có thể có một số triệu chứng không đặc hiệu như đau lâm râm vùng hạ sườn phải, cảm giác khó ở, mệt mỏi, sụt cân, Khi u đã lớn, có thể sờ thấy gan to, chắc.

Do hiện tượng giải ức chế gen, tế bào u có thể tái sản xuất alpha fetoprotein (AFP); một bệnh nhân mà kết quả siêu âm cho thấy có 1 khối choán chỗ trong gan, kết hợp với hàm lượng AFP/máu > 500ng/ml thì hầu như chắc chắn đó là CTBG; tuy nhiên khoảng 20% bệnh nhân CTBG không có AFP tăng, do đó một kết quả AFP âm tính thì chưa đủ để loại trừ CTBG. Kết quả điều trị CTBG rất khiêm tốn, vì đa số khi phát hiện thì u đã lớn hoặc do u xuất hiện trên nền xơ gan, không thể chỉ định phẫu thuật; hoá trị và xạ trị không có vai trò trong điều trị CTBG. Tiên lượng sống thêm 5 năm đối với u có kích thước 2 - 5cm là 40%, giảm xuống còn 10% đối u lớn hơn 5 cm.

Ung thư di căn gan

Ung thư di căn gan gặp nhiều hơn ung thư gan nguyên phát. Ung thư của bất kỳ nơi nào trong cơ thể cũng có thể di căn đến gan, nhưng thường gặp nhất là các di căn từ ung thư đường tiêu hoá. Dạng đại thể của ung thư di căn thường là tổn thương đa ổ, ở cả 2 thuỳ gan, có cấu tạo vi thể giống như u nguyên phát. (Hình 24)