✴️ Nguyên nhân gây u và liên hệ lâm sàng (P1)

NGUYÊN NHÂN GÂY UNG THƯ:

Các tác nhân sinh ung được xếp vào 3 nhóm chính: các hoá chất, bức xạ và virút.

Chúng có thể tác động riêng rẽ hoặc hiệp đồng với nhau.

Các  hoá chất sinh ung (chemical carcinogen):

Các hoá chất sinh ung có cấu tạo rất đa dạng, có nguồn gốc tự nhiên hoặc nhân tạo. Đặc điểm chung của các hoá chất sinh ung là chúng có ái lực điện tử rất cao, dễ dàng tương tác với các phân tử protein, ARN và ADN. Vì vậy, hầu hết các hoá chất sinh ung cũng là những tác nhân gây đột biến (mutagen), có thể gây tổn thương cho phân tử ADN. Phân biệt 2 loại hoá chất sinh ung:

Hoá chất sinh ung trực tiếp: có khả năng trực tiếp gây tổn thương phân tử ADN, tạo ra ung thư. Thí dụ các chất alkyl hoá. Đáng chú ý là một số chất alkyl hoá như cyclophosphamide, chlorambucil đã được sử dụng thành công trong điều trị một số loại ung thư (ung thư buồng trứng, limphôm) thì lại có khả năng gây ra một ung thư mới về sau (thường là bệnh bạch cầu).

Hoá chất sinh ung gián tiếp: đa số các hoá chất sinh ung thuộc về loại này, bản thân chúng chưa phải là các tác nhân sinh ung, cần phải được chuyển hoá trong cơ thể để trở thành một tác nhân sinh ung thực sự. Thí dụ:

Các hydrocarbon thơm đa vòng có trong dầu mỏ ( benzanthracene), trong khói thuốc (benzopyrene); khi vào cơ thể được chuyển hoá thành epoxide, có khả năng tạo liên kết hoá trị với ADN, làm đột biến gen , gây ra ung thư da và ung thư phổi. (Hinh 34)

Hình 34 : Cơ chế sinh ung của hydrocarbon thơm và aflatoxin

Các amin thơm và phẩm nhuộm nhóm azo: thí dụ chất bêta naphthylamine, một amin thơm được sử dụng nhiều trong các xí nghiệp chế biến cao su; các phẩm nhuộm nhóm azo được dùng để nhuộm màu thực phẩm trông cho đẹp mắt. Các chất này khi vào cơ thể sẽ được chuyển hoá tại gan, trở thành tác nhân sinh ung thực sự, có thể gây ra ung thư gan và ung thư bàng quang.

Nitrosamin: nitrat được sử dụng làm phân bón, chất bảo quản thực phẩm; khi vào cơ thể, chúng được chuyển hoá bởi các vi khuẩn thường trú tại ruột, kết hợp với amin thành nitrosamin. Nitrosamin là một tác nhân sinh ung thực sự, có khả năng gây ra các ung thư đường tiêu hoá.

Aflatoxin: là sản phẩm của Aspergillus flavus, một loại nấm mốc phát triển mạnh trên thực phẩm ngũ cốc bảo quản kém. Trong cơ thể, aflatoxin được chuyển hoá thành epoxide, là tác nhân sinh ung mạnh, có thể gây ra ung thư gan.

Các hợp chất có chứa arsênic có khả năng gây ung thư da; các thuốc bảo vệ thực vật có thể gây ung thư gan.

Một điểm cần nhấn mạnh là không phải mọi tổn thương ADN do tác động của các hoá chất sinh ung đều dẫn đến ung thư, bởi vì tế bào vẫn có khả năng sửa chữa một số loại tổn thương ADN; không vậy thì xuất độ ung thư do hoá chất hẳn đã tăng vọt.

Các  bức xạ (radiation)

Năng lượng bức xạ, hoặc dưới dạng tia cực tím của ánh sáng mặt trời, hoặc dưới dạng các bức xạ ion hoá, đều có thể gây chuyển dạng tế bào nuôi cấy, làm phát sinh ung thư ở người và các động vật thí nghiệm.

Tia cực tím:

Tia cực tím có trong ánh sáng mặt trời được chia thành 3 loại theo độ dài sóng: UVA (320-400nm), UVB (280 - 320nm) và UVC (200 - 280nm). UVB được xem là tác nhân chính có thể gây ra nhiều loại ung thư da khác nhau như mêlanôm, carcinôm tế bào gai, carcinôm tế bào đáy; người da trắng có nguy cơ mắc bệnh cao hơn người da mầu do thiếu tác động bảo vệ của sắc tố mêlanin trong lớp biểu bì (giúp hấp thu tia cực tím). UVC cũng có khả năng sinh ung nhưng rất may là nó đã được chặn gần hết bởi tầng ozon bao quanh trái đất; vì vậy sự hủy hoại tầng ozon như hiện nay do các khí thải từ mặt đất (như chất làm lạnh chlorofluorocarbon) có khả năng làm tăng số trường hợp ung thư da trong tương lai.

Hình 35 : Cơ chế sinh ung của tia cực tím

Cơ chế sinh ung của tia cực tím là do tác động của nó trên phân tử ADN, tạo cầu nối giữa các baz pyrimidin. Nếu những tổn thương ADN này không được sửa chữa kịp thời, đột biến gen có thể xảy ra và dẫn đến ung thư. (Hình 35)

Bức xạ ion hoá:

Gồm có 2 dạng: các sóng điện từ (tia X, tia gamma) và các hạt mang điện tích hoặc có năng lượng cao (hạt alpha, hạt bêta, proton, neutron). Tất cả đều có khả năng sinh ung như đã được thấy qua sự gia tăng xuất độ của nhiều loại ung thư ở những nạn nhân sống sót sau 2 vụ nổ bom nguyên tử tại Nhật bản năm 1945 và vụ nổ nhà máy điện hạt nhân Tchernobyl tại Liên xô năm 1986.

Công nhân khai thác mỏ uranium cũng có xuất độ ung thư phổi cao gấp 10 lần người bình thường. Ngay cả những liều phóng xạ dùng trong trị liệu cũng có thể gây ung thư nếu không được chỉ định đúng; thí dụ có 9% số trẻ em đã từng được chiếu xạ vào vùng cổ ngực khi còn bé về sau sẽ bị ung thư tuyến giáp.

Có một sự khác biệt về độ nhạy cảm giữa các mô cơ thể đối với tác động sinh ung của các bức xạ ion hoá. Các mô đặc biệt nhạy cảm gồm có mô tạo huyết, tuyến giáp, tuyến mang tai, vú, phổi; trái lại, da, xương, ống tiêu hoá thì tương đối ít nhạy cảm hơn.

Cơ chế sinh ung của các bức xạ ion hoá là do chúng có khả năng gây ra đột biến gen và các rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể.

Các virút sinh u (oncogenic virus):

Trên động vật thí nghiệm, người ta đã chứng minh khả năng sinh u của hàng trăm loại virút ARN và ADN khác nhau, nhưng đến nay cũng chỉ mới có vài loại virút được xác nhận là có khả năng sinh u ở người. Dù sao thì sự nghiên cứu về các virút sinh u ở động vật đã giúp khám phá sự tồn tại của các gen sinh u (oncogen) và làm gia tăng mức hiểu biết về cơ chế sinh ung ở mức độ phân tử.

Virút ARN sinh u:

Tất cả các virút ARN sinh u đều thuộc về họ Retrovirus, nghĩa là chúng có chứa enzym sao chép ngược (reverse transcriptase), cho phép sao chép ARN của virút thành ADN (Hình 29A). Cấu tạo di truyền của Retrovirus là một mạch đơn ARN, có chứa các gen pol mã hóa cho enzym sao chép ngược, gen gag mã hóa cho protein capsid và gen env mã hóa cho protein vỏ bao; ngoài ra ở về phía hai đầu 3' và 5' còn có 2 đoạn LTR ( Long terminal repeats) dài khoảng 250-1200 nucleotid, chứa các yếu tố điều hòa cần thiết cho hoạt động của retrovirus như tổ hợp gen vào bộ gen tế bào chủ, tổng hợp protein. (Hình 36, 37)

Tùy theo khả năng gây chuyển dạng các tế bào động vật nuôi cấy nhanh hay chậm (sau vài tuần hoặc vài tháng), virút ARN sinh u được phân thành 2 loại: (Hình 38)

Virút ARN sinh u gây chuyển dạng nhanh (Acute transforming oncogenic RNA virus):

Khả năng gây chuyển dạng nhanh của các virút này là do bộ gen của chúng có chứa các gen gây chuyển dạng, gọi là gen virút sinh u, hoặc oncogen-virút (viral oncogene), viết tắt là v-onc (Hình 31). Thí dụ: v-sis là oncogen của retrovirus gây sarcôm ở khỉ (simian sarcoma virus), v-fes là oncogen của retrovirus gây sarcôm ở loài mèo (feline sarcoma virus) . Cấu tạo của bộ gen các retrovirus này đều gồm có các gen env, v-onc, gag và 2 đoạn LTR ở 2 đầu. Những loại retrovirus không gây chuyển dạng thì không chứa các oncogen trong bộ gen của chúng.

Hình 38: Bộ gen của Retrovirus sinh u

Các phân tử protein mã hóa bởi oncogen được tổng hợp, gọi là oncoprotein, có khả năng chuyển dạng tế bào nuôi cấy thành tế bào ung thư; vì vậy còn được gọi là yếu tố chuyển dạng (transforming factor) (Hình 39).

Hình 39: Cơ chế sinh u của 2 loại Retrovirus gây chuyển dạng

Bằng kỹ thuật lai ghép phân tử (molecular hybridization), người ta rất ngạc nhiên khi phát hiện trong ADN của tế bào người bình thường cũng có chứa các gen tương tự với oncogen virút; các gen này được gọi là tiền-oncogen (proto-oncogene); thí dụ tiền-oncogen tương tự v-sis được gọi là sis, được tìm thấy trên nhiễm sắc thể 22, tiền-oncogen tương tự v-fes là fes nằm trên nhiễm sắc thể 15.

Các tiền-oncogen cũng được tìm thấy ở hầu hết các loài sinh vật, từ sinh vật cấp thấp cho đến loài người. Sự bảo tồn các gen này trong suốt quá trình tiến hoá chứng tỏ các tiền-oncogen rất cần thiết cho sự tăng trưởng và biệt hoá của tế bào bình thường. Khi cấu trúc tiền-oncogen bị thay đổi hoặc khi sự biểu hiện của nó lệch lạc, tiền-oncogen được hoạt hoá thành oncogen-tế bào, viết tắt là c-onc (cellular oncogen), có thể gây rối loạn tăng sinh tế bào, dẫn đến sự hình thành u.

Dựa vào phát hiện trên, người ta cho rằng các retrovirus sinh u gây chuyển dạng nhanh khởi đầu có cấu tạo bộ gen giống các retrovirus không gây chuyển dạng khác, nghĩa là không có chứa các v-onc. Các v-onc này là kết quả của sự tái tổ hợp ngẫu nhiên giữa bộ gen của virút và ADN của tế bào chủ bình thường, nhờ đó các tiền-oncogen trong bộ gen của tế bào chủ được chuyển sang bộ gen của virút và biến thành các v-onc.

Virút ARN sinh u gây chuyển dạng chậm (Slow transforming oncogenic RNA virus):

Loại virút này không chứa các v-onc; sau khi xâm nhập vào tế bào nuôi cấy, toàn bộ bộ gen của virút được sao chép ngược thành ADN gọi là tiền virút (provirus) và được tổ hợp ngẫu nhiên vào bộ gen của tế bào chủ. Nếu tiền virút ngẫu nhiên được gắn kết gần với một tiền-oncogen thì dưới tác dụng của yếu tố điều hòa nằm trong chuỗi LTR của tiền virút, tiền-oncogen của tế bào chủ có thể bị hoạt hoá thành oncogen-tế bào, đưa đến sự chuyển dạng tế bào. Do tính chất ngẫu nhiên này mà phải mất vài tháng mới có tác động gây chuyển dạng.

Mặc dù trên động vật thực nghiệm, đã phát hiện được nhiều loại retrovirus có khả năng sinh u; nhưng đối với người thì chỉ mới xác định được 1 loại retrovirus có khả năng gây ung thư là virút HTLV-1 (human T-cell leukemia virus type 1), gây ra bệnh bạch cầu tế bào T týp 1. Đây là bệnh thường gặp ở một số vùng của Nhật bản và vịnh Caribê. Virút HTLV-1 sau khi xâm nhập vào người sẽ tấn công và gây chuyển dạng các limphô bào T CD4+; 1% số người nhiễm virút sẽ phát bệnh bạch cầu đơn dòng tế bào T sau thời gian tiềm ẩn từ 20 - 30 năm.

Cấu trúc bộ gen của HTLV-1 cũng có chứa các gen gag, pol, env và LTR như các retrovirus khác, ngoài ra còn có thêm 1 gen tax ở đầu 3'. Cơ chế gây ung thư của HTLV-1 không giống với 2 loại virút ARN sinh u đã nói trên; bởi vì nó không chứa các v-onc và cũng không được tổ hợp ngẫu nhiên vào cạnh một tiền-oncogen nào của tế bào chủ. Khả năng gây ung thư của HTLV-1 là do hoạt động của gen tax: protein tax có khả năng hoạt hoá một số gen của tế bào chủ, thí dụ như gen mã hoá cho IL-2 và thụ thể tương ứng, gen mã hoá cho GM-CSF. Khi vào được cơ thể, virút HTLV-1 xâm nhập và kích thích sự tăng sinh nhiều dòng tế bào T theo kiểu tự tiết (qua sự sản xuất IL-2 và thụ thể tương ứng) hoặc cận tiết (qua sự sản xuất GM-CSF kích thích đại thực bào sản xuất IL-1). Sự tăng sinh đa dòng tế bào T tạo thuận lợi cho việc xảy ra các đột biến mới, làm xuất hiện 1 dòng tế bào T tăng sinh trội hơn, dẫn đến ung thư. (Hình 40)

Hình 40: Cơ chế gây ung thư của HTLV-1

Virút ADN sinh u:

Đến nay, chỉ có 3 loại virút ADN được xác định là có khả năng gây ung thư ở người. Khi xâm nhập vào tế bào, ADN của virút thường được tổ hợp bền vững với ADN của tế bào chủ; nhờ đó ta có thể phát hiện ra sự hiện diện của chúng bằng kỹ thuật lai ghép phân tử.

Các papillomavirus ở người (HPV):

Phân tích di truyền cho thấy có khoảng hơn 100 týp HPV khác nhau. HPV týp 1, 2, 4, 7 có khả năng gây u nhú da lành tính; các HPV týp 6, 11, 42, 44, 53, 54, 62, 66 ( gọi chung là HPV týp nguy cơ thấp) gây ra một loại u lành ở cổ tử cung gọi là condylôm; trái lại, HPV týp 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 (gọi chung là HPV týp nguy cơ cao) có thể gây ra ung thư cổ tử cung; người ta đã tìm thấy ADN của HPV týp nguy cơ cao trong 75 - 95% trường hợp ung thư cổ tử cung. (Hình 41)

Hình 41: Cơ chế sinh u của HPV

Sự khác biệt về khả năng sinh u giữa các HPV týp nguy cơ thấp và HPV týp nguy cơ cao là do phương cách hoạt động của virút trong tế bào chủ: ADN của týp nguy cơ thấp tồn tại dưới dạng ADN vòng (episome) và không được tổ hợp vào ADN tế bào chủ; trái lại, ADN của týp nguy cơ cao được tổ hợp ngẫu nhiên vào ADN tế bào chủ, dẫn đến sự tăng biểu hiện 2 gen E6 và E7 của virút. Protein E7 gây bất hoạt protein p53 và Rb của tế bào chủ, protein E6 thúc đẩy sự giáng hoá p53 và protein bax đồng thời tái hoạt hoá telomerase; kết quả là tế bào chủ bị thúc đẩy tăng sinh và bất tử hoá.

Tuy nhiên sự nhiễm HPV đơn thuần chưa đủ để gây ra ung thư mà phải cần thêm một số đột biến gen khác (chẳng hạn như đột biến tiền-oncogen ras), nay đã dễ xảy ra hơn do bộ gen tế bào chủ không còn ổn định như lúc chưa bị nhiễm virút.

Virút Epstein-Barr (EBV):

Là virút thuộc họ Herpes, được xem là nguyên nhân gây ra 2 loại ung thư là limphôm Burkitt và carcinôm không biệt hoá của vòm hầu.

Limphôm Burkitt hay gặp ở 1 số vùng của Châu Phi, người ta đã tìm thấy ADN của EBV trong tế bào ung thư của tất cả các bệnh nhân này. EBV có ái tính mạnh với các limphô bào B, sau khi xâm nhập sẽ kích thích limphô bào B tăng sinh. Trong cơ thể bình thường, sự tăng sinh limphô bào B được kiểm soát nhưng ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch (do mắc bệnh sốt rét hoặc nhiễm trùng), cơ chế kiểm soát không còn hiệu quả; các limphô bào B tiếp tục tăng sinh, tạo thuận lợi cho sự xảy ra các đột biến mới, làm xuất hiện 1 dòng limphô bào B tăng sinh trội hơn, dẫn đến limphôm Burkitt.

Carcinôm không biệt hoá của vòm hầu là ung thư thường gặp ở vùng Đông nam Á và Trung quốc, người ta đã tìm thấy ADN của EBV trong tế bào ung thư của tất cả các bệnh nhân mắc loại ung thư này. Tương tự như trong limphôm Burkitt, EBV có thể đã tương tác với 1 số yếu tố khác để gây ra carcinôm không biệt hoá của vòm hầu.

Virút viêm gan B (HBV):

Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có mối liên hệ chặt chẽ giữa tình trạng nhiễm HBV mãn tính với ung thư gan. Cơ chế gây ung thư của HBV vẫn chưa được biết rõ mặc dù có sự tổ hợp giữa ADN của virút và ADN tế bào chủ. Cơ chế sinh u của HBV có lẽ thông qua khả năng gây tổn thương làm chết tế bào gan khiến các tế bào gan còn lại phải tăng sinh liên tục, tạo thuận lợi cho sự xuất hiện các đột biến mới dẫn đến ung thư.

Ngoài các virút trên. gần đây đã xác định được vai trò của vi khuẩn Helicobacter pylori (Hp) trong 2 loại ung thư dạ dày là carcinôm tuyến và limphôm tế bào B. Cơ chế gây ung thư của Hp có lẽ thông qua khả năng gây viêm dạ dày mãn tính; dẫn đến chuyển sản ruột , nghịch sản và cuối cùng là carcinôm tuyến. Sự tăng sinh đa dòng tế bào limphô B trong viêm dạ dày mãn tính tạo thuận lợi cho việc xảy ra các đột biến mới, làm xuất hiện 1 dòng tế bào B tăng sinh trội hơn, dẫn đến limphôm dạ dày.

Tóm lại, nghiên cứu về các virút sinh u đã giúp chúng ta phát hiện ra sự tồn tại của các tiền-oncogen ở người, mà đến nay đã biết hơn 100 loại khác nhau. Mặc dù đa số các loại ung thư ở người không phải do virút trực tiếp gây ra, nhưng chính sự hoạt hoá các tiền-oncogen cùng với sự bất hoạt nhiều loại gen khác nữa, đã gây ra chuyển dạng tế bào soma, dẫn đến sự hình thành các khối u như được thấy trong phần tiếp sau đây.

Xem tiếp: Nguyên nhân gây u và liên hệ lâm sàng (P2)

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

  facebook.com/BVNTP

  youtube.com/bvntp