Viêm và sửa chữa (P2)

VIÊM MÃN TÍNH

Là phản ứng viêm kéo dài nhiều tuần, nhiều tháng, nhiều năm.

Viêm mãn có thể phát triển tiếp sau 1 viêm cấp, khi mà tác nhân gây tổn thương vẫn còn tồn tại chưa bị tiêu diệt; viêm mãn cũng có thể xuất hiện ngay từ đầu, trong trường hợp này, nó thường có khởi đầu ngấm ngầm, âm ỉ, không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt. (hình 22)

Hình 22: Ổ viêm loét da mãn tính trên mắt cá chân

Nguyên nhân của viêm mãn cơ bản cũng là các nguyên nhân gây viêm cấp; điểm khác biệt là tác nhân gây tổn thương vẫn còn tồn tại hoặc có rối loạn trong quá trình sửa chữa nên phản ứng viêm bị kéo dài.

Viêm mãn có hai đặc điểm mô học chính:

Thấm nhập tế bào đơn nhân.

Tăng sinh mô liên kết - mạch máu.

Thấm nhập tế bào đơn nhân

Bao gồm các đại thực bào, tương bào, limphô bào; trong 1 số viêm mãn do ký sinh trùng thì có thêm các BCĐN ái toan; các tế bào này hoạt động tương tác với nhau nhằm tiêu hủy các tác nhân gây tổn thương. (Hình 23)

Hình 23: Viêm vòi trứng mãn, mô đệm thấm nhập limphô bào, tương bào và đại thực bào (mũi tên)

Đại thực bào (ĐTB): là thành phần tế bào trụ cột trong phản ứng viêm mãn, vì chính nó là nguồn gốc của nhiều chất trung gian hóa học (Interleukin, TNF, oxid nitric, các yếu tố tăng trưởng như PGDF, FGF, TGF bêta) có khả năng tác động lên hoạt động của nhiều loại tế bào khác như limphô bào, nguyên bào sợi, tế bào nội mô; mặt khác 1 số chất do ĐTB sản xuất lại tỏ ra độc hại đối với tế bào và mô (sản phẩm chuyển hóa của oxy, protease), có thể làm mô bị phá hủy thêm 1 cách đáng kể nếu chúng thoát được ra ngoài.

Có 3 cơ chế làm cho ĐTB được tập trung đông đảo tại ổ viêm mãn (Hình 24):

Các mônô bào tiếp tục được thu hút từ lòng mạch vào ổ viêm để chuyển thành ĐTB dưới tác động của yếu tố hóa ứng động phóng thích từ các ĐTB và limphô bào trong ổ viêm, thí dụ như TNF alpha, interleukin-8.

Tăng sinh tại chỗ của các ĐTB: ĐTB tiến hành phân bào tạo ra nhiều ĐTB mới.

Ức chế sự di chuyển của ĐTB ra khỏi ổ viêm dưới tác động của yếu tố ức chế di chuyển (MIF) do limphô bào sản xuất.

Hình 24: Cơ chế tập trung đại thực bào tại ổ viêm mãn

Limphô bào: limphô bào các loại (B,T) được huy động đến ổ viêm để thực hiện các đáp ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào nhằm tiêu hủy tác nhân gây viêm.

Tương bào: sản xuất các kháng thể đặc hiệu chống lại các kháng nguyên có trong các tác nhân gây viêm.

Tăng sinh mô liên kết - mạch máu

Nhằm sửa chữa các tổn thương gây ra bởi các tác nhân gây viêm cũng như bởi chính hoạt động của các ĐTB. (Hình 25)

Hình 25: Tăng sinh mô liên kết và mạch máu. Mạch máu tân sinh có tế bào nội mô lớn

Tăng sinh mạch máu: dưới tác động của các yếu tố tạo mạch như FGF* do ĐTB sản xuất, các mạch máu có sẵn sẽ phân nhánh tạo ra các mạch máu mới trong vùng tổn thương gọi là các mạch máu tân sinh. Đặc điểm của mạch máu tân sinh là tế bào nội mô của nó lớn hơn bình thường và đôi khi có hình ảnh phân bào (hình 26).

Hình 26: Cơ chế tăng sinh mạch máu

Tăng sinh mô liên kết: dưới tác động của các yếu tố tăng trưởng do ĐTB sản xuất như PDGF, TGF bêta; các tế bào trung mô được huy động đến vùng tổn thương, biệt hóa thành nguyên bào sợi, tiến hành phân bào và tổng hợp các sợi collagen cũng như các thành phần khác của chất căn bản liên kết như proteoglycan, fibronectin.

Chú thích: PDGF (platelet derived growth factor): yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu; FGF (fibroblast growth factor): yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi; TGF bêta (transforming growth factor): yếu tố tăng trưởng chuyển dạng bêta; MIF (migration inhibiting factor): yếu tố ức chế di chuyển; TNF alpha (tumor necrosis factor): yếu tố gây hoại tử u alpha.

VIÊM HẠT

Là 1 dạng đặc biệt của viêm mãn, xảy ra khi tác nhân gây viêm thuộc loại khó tiêu hủy được. Các tác nhân đó có thể là:

Vi khuẩn: Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, Treponema pallidum

Ký sinh trùng: Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum, v.v.

Nấm: Cryptococcus neoformans

Chất hóa học: silic, bột talc, tinh thể urate

Chỉ phẫu thuật

Chưa rõ tác nhân gây tổn thương: bệnh sarcoidosis.

Đặc điểm mô học của viêm hạt là sự hình thành các u hạt (granuloma) có đường kính < 2 mm. Cấu tạo của u hạt gồm 1 tập hợp các ĐTB biến đổi gọi là các tế bào dạng biểu mô (Epithelioid cell), và 1 viền tế bào bao quanh mà chủ yếu là các limphô bào và 1 ít tương bào. (Hình 27)

Hình 27 : U hạt lao gồm tập hợp tế bào dạng biểu mô (2), đại bào Langhans (3), chất hoại tử bã đậu (1) và viền limphô bào và tương bào (4) (A); Ở độ phóng đại lớn hơn cho thấy rõ các tế bào dạng biểu mô (B)

Các tế bào dạng biểu mô có nhân hình bầu dục, bào tương sáng. Trong vùng ngoại vi của u hạt, các tế bào dạng biểu mô thường hòa nhập thành các tế bào khổng lồ đường kính 40 - 50 micromét, có thể chứa đến 50 nhân; các nhân này được phân bố trong vùng ngoại vi của tế bào (đại bào Langhans) hoặc rải rác trong bào tương (đại bào ăn dị vật) (Hình 28). Tùy theo tác nhân gây viêm, vùng trung tâm u hạt có thể chứa chất hoại tử. Đối với u hạt đã có lâu, có thêm mô liên kết gồm các nguyên bào sợi và sợi collagen bao quanh.

Hình 28: Đại bào Langhans (A) và đại bào ăn dị vật (bột Talc) (B)

Cơ chế hình thành u hạt và diễn tiến của u hạt có thể khác nhau tùy theo tác nhân gây viêm nhưng luôn luôn có 2 yếu tố:

Tính chất khó tiêu hủy của tác nhân gây viêm.

Sự khởi phát đáp ứng miễn dịch kiểu quá mẫn qua trung gian tế bào (quá mẫn týp IV) chống lại tác nhân này.

Để minh họa, chúng ta khảo sát sự hình thành và diễn tiến của u hạt trong viêm lao, là 1 dạng viêm hạt điển hình thường gặp.

Vi khuẩn lao thuộc loại khó tiêu hủy không phải do chứa nhiều độc tố mà là do cấu tạo vỏ bao của vi khuẩn có chứa một số thành phần như yếu tố dây (cord factor) có bản chất là một loại glycolipid, Lipoarabinomannan (LAM) là một loại polysaccharid phức, có khả năng ức chế sự hòa nhập giữa túi thực bào với tiêu thể; nhờ vậy vi khuẩn lao bị thực bào vẫn có thể tiếp tục sống và sinh sản bên trong ĐTB.

Kết quả là ĐTB bị tan vỡ; vi khuẩn lao được giải phóng và quá trình trên lại tiếp tục với các ĐTB khác.

Hinh 29: Sự hình thành nang lao

Sau 2 - 3 tuần, rốt cuộc cũng có một số đại thực bào phân hủy được vi khuẩn lao để trình diện kháng nguyên lên bề mặt. Sự tương tác giữa các ĐTB có mang kháng nguyên của vi khuẩn lao với limphô bào T sẽ khởi phát đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (quá mẫn týp IV); kết quả hình thành các limphô bào T hoạt hóa gồm tế bào T hỗ trợ CD4+ và tế bào T ức chế CD8+ (còn gọi là T gây độc tế bào).

Tế bào T hỗ trợ CD4+ được hoạt hoá sẽ sản xuất nhiều chất trung gian hóa học như:

Yếu tố hoại tử u alpha (TNF alpha) tác động lên tế bào nội mô mạch máu, tạo điều kiện cho sự thấm nhập nhiều hơn nữa các mônô bào và limphô bào từ trong lòng mạch máu vào vùng tổn thương,

Interferon gamma làm tăng khả năng thực bào và tiêu hủy vi khuẩn của các ĐTB, đồng thời làm chuyển dạng ĐTB thành tế bào dạng biểu mô; các tế bào dạng biểu mô hoà nhập lại thành đại bào Langhans.

Kết quả u hạt lao được hình thành, còn gọi là nang lao, giúp kìm giữ vi khuẩn lao lại không cho phát tán đi nơi khác. (Hình 29)

Mặt khác, các ĐTB đã được hoạt hoá bởi các tế bào T hỗ trợ, sẽ tăng sản xuất các yếu tố tăng trưởng như TGF bêta, PDGF có tác dụng kích thích sự tăng sinh mô liên kết, gây hóa sợi dần dần vùng mô tổn thương.

Tế bào T ức chế CD8+ tiêu hủy các ĐTB có mang vi khuẩn lao cùng với tác động trực tiếp của vi khuẩn lao làm chết các ĐTB, sẽ tạo ra chất hoại tử bã đậu ở trung tâm của nang lao.

Nang lao có chứa chất hoại tử bã đậu ở giữa được gọi là nang bã đậu. Nhiều nang bã đậu có thể hợp nhất với nhau thành 1 khối lớn; nếu chất bã đậu thoát hết ra ngoài thì chỉ còn lại 1 hốc gọi là hang lao.

Khi phản ứng viêm hạt đã khống chế đuợc vi khuẩn lao, u hạt sẽ chuyển thành 1 sẹo xơ ngấm vôi do sự tăng sinh mô liên kết và lắng đọng calci trong chất hoại tử bã đậu.

QUÁ TRÌNH SỬA CHỮA (REPAIR)

Nhằm phục hồi lại cấu trúc mô đã bị thương tổn, phân biệt 2 hình thức:

Tái tạo (regeneration)

Là hoạt động thay thế các tế bào đã bị phá hủy bằng các tế bào cùng loại. Hoạt động tái tạo chỉ có thể phục hồi được tình trạng cấu trúc mô như cũ với 3 điều kiện:

Mức độ hoại tử của mô không quá lớn.

Khung liên kết mạch máu của mô còn nguyên vẹn.

Bản thân tế bào cần tái tạo có khả năng phân bào.

Thí dụ: tế bào gan có khả năng phân bào. Nếu gan bị hoại tử ít, khung liên kết mạch máu nâng đỡ mô gan còn nguyên vẹn, sự tăng sinh tế bào gan sẽ phục hồi được cấu trúc tiểu thùy gan bình thường. Trái lại, nếu gan bị hoại tử nhiều và khung liên kết đã bị phá hủy như trong bệnh viêm gan mãn do virus hay do rượu, sự tái tạo chỉ tạo ra các đám tế bào gan ngăn cách nhau bởi mô xơ gọi là các tiểu thùy giả, không phải là cấu trúc tiểu thùy gan bình thường. (Hình 30)

Hình 30: Ở mức độ hoại tử nhẹ, tế bào gan tăng hoạt động phân bào (mũi tên) để phục hồi cấu trúc tiểu thuỳ bình thường (A); Khi hoại tử nhiều, sự tái tạo tế bào gan chỉ tạo ra các tiểu thùy giả (B).

Tế bào cơ tim, tế bào thần kinh không còn khả năng phân bào do đó nếu mô cơ tim và mô thần kinh bị hoại tử thì chỉ có thể sửa chữa bằng hình thức hóa sẹo.

Hóa sẹo (scarring)

Là sự thay thế mô bị hoại tử bằng mô liên kết, xảy ra khi tổn thương gây mất chất quá nhiều, hoặc khi tổn thương xảy ra ở những mô mà tế bào không còn khả năng phân bào. Diễn tiến của hoá sẹo gồm 3 giai đoạn:

Thành lập mô hạt (granulation tissue):

Là sự tăng sinh mô liên kết mạch máu trong vùng mô tổn thương; kết quả hình thành 1 mô hạt mầu đỏ, mềm, bề mặt lổn nhổn và dễ chảy máu khi đụng đến. (Hình 31)

Trong các tổn thương da, sự thành lập mô hạt thái quá sẽ tạo ra 1 u giả gọi là u hạt chùm, lồi trên mặt da (exuberant granulation). (Hình 32)

Hóa sợi (fibrosis):

Mô hạt được chuyển thành mô liên kết sợi do các nguyên bào sợi gia tăng tổng hợp các sợi collagen. Kích thước mô sợi này sẽ được giảm bớt nhờ hoạt động của các nguyên bào sợi-cơ (myofibroblast).

Sự tổng hợp quá đáng sợi collagen sẽ tạo ra các sẹo lồi (keloid) còn hoạt động quá mức của nguyên bào sợi-cơ sẽ tạo ra các sẹo co kéo. (Hình 33)

Hoá xơ (sclerosis):

Các mạch máu cũng như các nguyên bào sợi dần dần teo lại và biến mất do bị chèn ép bởi các sợi collagen, kết quả mô sợi biến thành mô xơ. (Hình 34).