Copegus (Ribavirin 200mg) - Canada (Phần 1)

MÔ TẢ

Nhóm dược lý / điều trị: Thuốc chống vi rút tác động trực tiếp.

Dạng liều dùng: Copegus.

Được cung cấp dưới dạng viên nén bao phim hình oval dùng đường uống. Viên thuốc màu hồng nhạt, một mặt có chữ ROCHE, mặt kia có chữ RIB 200.

Đường dùng: Đường uống.

Thành phân định tính và định lượng.

Hoạt chất chính: Mỗi viên nén có chứa 200mg ribavirin.

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

Copegus được chỉ định phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a trong điều trị viêm gan C mạn tính ở người trưởng thành và những người này có HCV-RNA huyết thanh dương tính, bao gồm cả những bệnh nhân bị xơ gan còn bù.

Tham khảo hướng dẫn sử dụng của các thuốc peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a để biết thêm thông tin.

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Copegus được dùng phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a. Liều chính xác và thời gian điều trị phụ thuộc vào thuốc interferon dùng cùng.

Xin tham khảo phần hướng dẫn sử dụng của peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a để biết thêm thông tin về liều và thời gian điều trị khi Copegus được dùng phối hợp với một trong hai thuốc này.

Phối hợp với Pegasvs (peginterferon α-2a)

Liều hàng ngày và thời gian điều trị của Copegusphối hợp với Pegasys thay đổi tùy từng cá nhân dựa vào kiểu gen vi rút và cân nặng của bệnh nhân (xem Bảng 1). Liều hàng ngày của Copegus được chia làm hai lần (sáng và tối) uống trong khi ăn.

Viêm gan C mạn

*Nhìn chung, bệnh nhân bị nhiễm kiểu gen 4 được xem là khó điều trị và số liệu nghiên cứu hạn chế (N=49) thích hợp với liều lượng như nhóm kiểu gen 1.

Đồng Nhiễm HIV - HCV

Liều khuyến cáo của Copegus, phối hợp với 180 mcg peginterferon α-2a là 800 mg ribavirin dùng hàng ngày trong 48 tuần, không tính đến kiểu gen. Tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp điều trị kết hợp với Copegus liều lớn hơn 800 mg dùng hàng ngày hoặc thời gian điều trị đưới 48 tuần chưa được nghiên cứu.

Có thể dự đoán trước tính đáp ứng và không đáp ứng

Đáp ứng vi rút sớm vào khoảng tuần 12, xác định bằng lượng vi rút giảm 2log hoặc lượng HCV RNA không phát hiện được đã cho thấy có thể dự đoán trước khả năng đáp ứng bền vững (xem Bảng 2)

Giá trị dự đoán âm tính tương tự được ghi nhận ở những bệnh nhân cùng nhiễm HIV-HCV được điều trị với đơn trị liệu peginterferon α-2a hoặc kết hợp với Copegus là (100% (130/130) hoặc 98% (83/85), theo thứ tự. Giá trị dự đoán dương tính là 45% (50/110) và 70% (59/84) được ghi nhận ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV kiểu gen 1 và kiểu gen 2/3 được điều trị kết hợp.

Phối hợp với Roferon-4 (lmterferon α-2a)

Liều dùng

Liều khuyến cáo của Copegus phối hợp với dung dịch tiêm interferon α-2a phụ thuộc vào cân nặng bệnh nhân (xem bảng 3).

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ

Bệnh nhân nên được điều trị liệu pháp kết hợp với interferon α-2a trong ít nhất 6 tháng. Bệnh nhân bị nhiễm HCV kiểu gen nên dùng liệu pháp kết hợp trong 48 tuần, Bệnh nhân bị nhiễm HCV của kiểu gen khác, quyết định kéo dài liệu pháp điều trị tới 48 tuần nên dựa vào các yếu tố tiên lượng khác (như lượng vi rút cao tại thời điểm ban đầu, nam giới, tuổi > 40 và bằng chứng của sự xơ hóa cầu nối).

CÁC HƯỚNG DẪN LIỀU DÙNG ĐẶC BIỆT

Điều chỉnh liều khi gặp các phản ứng ngoại ý

Tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng thuốc củapeginterferon α-2a hoac interferon α-2a để biết thêm thông tin về điều chỉnh liều và việc ngừng điều trị của hai thuốc này.

Nếu xuất hiện các phản ứng ngoại ý nặng hoặc các bất thường về xét nghiệm trong quá trình điều trị với Copegus và peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a, điều chỉnh liều của từng sản phẩm cho đến khi không còn các phản ứng ngoại ý. Nếu vẫn còn tình trạng không dung nạp sau khi điều chỉnh liều của Copegus, việc ngừng điều trị có thể là cần thiết.

Để kiểm soát hiện tượng thiếu máu do điều trị, các hưởng dẫn sau được thực hiện trong các thử nghiệm lâm sang (xem bảng 4).

* Liều Copegus của bệnh nhân giảm xuống còn 600 mg dùng hàng ngày, uống một viên 200 mg vào buổi sáng và hai viên 200 mg vào buổi tối.

* * Nếu các bất thường về xét nghiệm xuất hiện trở lại, Copegus có thể được bắt đầu lại với 600 mg mỗi ngày, và tăng tới 800 mg mỗi ngày với sự thận trọng của bác sĩ điều trị. Tuy nhiên, không khuyến cáo trở lại liều cao hơn.

Tham khảo hướng dẫn sử dụng của peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a để biết thêm thông tin.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định dùng Copegus ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với ribavirin hoặc với bất kỳ tá dược nào.

Không được dùng Copegus ở những phụ nữ có thai hoặc nam giới có bạn tình đang mang thai.

Chống chỉ định dùng Copegus ở những bệnh nhân bị bệnh hemoglobin (ví dụ bệnh thalassemia, bệnh thiếu máu hình liềm).

Chống chỉ định dùng chế độ điều trị kết hợp Pegasys và Copegus ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù.

Chống chỉ định Pegasys ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV bị xơ gan có điểm Child-Pugh ≥ 6 ngoại trừ trường hợp tăng bilirubin gián tiếp huyết thanh do thuốc như atazanavir và indinavir (Tham khảo thông tin sản phẩm của Pegasys để biết thang điểm đánh giá Child-Pugh).

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG

Thận trọng chung

Dựa vào kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng, dùng ribavirin đơn độc không hiệu quả và do đó Copegus không được sử dụng đơn trị liệu.

Copegus trong chế độ điều trị kết hợp nên được dùng theo hướng dẫn của bác sĩ được huấn luyện chuyên môn và có kinh nghiệm trong việc giảm liều do phản ứng bất lợi ở mức độ trung bình đến nặng, ngừng thuốc tạm thời hoặc ngừng điều trị để chuyển sang chế độ điều trị khác.

Nguy cơ sinh quái thai: Trước khi bắt đầu điều trị với Copegus, bác sĩ phải thông tin một cách đầy đủ cho bệnh nhân nguy cơ gây quái thai của ribavirin, sự cần thiết của biện pháp ngừa thai liên tục và hiệu quả, khả năng của các biện pháp chống thai có thể thất bại và hậu quả có thai có thể xảy ra trong quá trình điều trị với ribavirin (xem phần 2.5.1).

Quá mẫn cảm cấp: Nếu xảy ra phản ứng quá mẫn cấp (ví dụ mề đay, phù mạch, co thắt phế quản, phản vệ), phải dừng Copegus ngay lập tức và có những biện pháp điều trị thích hợp. Những trường hợp phát ban thoáng qua không cần thiết phải ngừng điều trị.

Hệ tim mạch và máu: Nếu như có bất kì sự giảm nồng độ hemoglobin máu, nên tạm ngừng hoặc ngừng dùng Copegus (xem Bảng 1). Mặc dù ribavirin không tác động trực tiếp lên hệ tim mạch, thiếu máu do Copegus có thể gây ra giảm chức năng tim, hoặc làm nặng thêm triệu chứng của bệnh mạch vành, hoặc cả hai. Vì vậy, nên dùng Copegus thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh không ổn định hoặc bệnh nặng đã có từ trước. Cần đánh giá tình trạng tim mạch trước khi điều trị và theo dõi lâm sàng trong quá trình điều trị. Nếu tim mạch xấu đi, cần ngừng điều trị ribavirin. Khuyến cáo bệnh nhân có tiền sử bất thường tim mạch nên được làm điện tâm đồ trước và trong quá trình điều trị.

Điều trị phối hợp Copegus và peginterferon α-2a cho bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn đã thất bại điều trị trước đó, không được nghiên cứu đầy đủ ở những bệnh nhân đã ngừng điều trị trước đó vì các biến cố bất lợi về huyết học. Bác sĩ điều trị nên được nhắc cẩn thận các nguy cơ so với lợi ích của việc sử dụng lại thuốc.

Thiếu máu do suy tủy (giảm đáng kể cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu) và ức chế tủy xương xảy ra trong khoảng 3 đến 7 tuần sau khi sử dụng đồng thời ribavirin và azathioprine đã được ghi nhận trong y văn. Tình trạng nhiễm độc tủy xương hồi phục trong khoảng 4 đến 6 tuần khi ngừng đồng thời liệu pháp kháng virut HCV và azathioprine và không lặp lại khi sử dụng lại 1 trong 2 điều trị nói trên. Người nhận tạng ghép: Tính an toàn và hiệu quả của điều trị Pegasys và Copegus chưa được thiết lập ở bệnh nhân ghép gan hay các tạng khác. Tương tự các interferon alpha khác, sự loại bỏ mảnh ghép gan và thận đã được ghi nhận khi điều trị Pegasys đơn trị hay phối hợp với Copegus.

Chức năng gan: Những bệnh nhân có bằng chứng gan mát bù trong quá trình điều trị, nên ngừng điều trị Copegus phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a.

Suy thận

Dược động học của ribavirin bị thay đổi ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận do giảm thanh thải thuốc trên những bệnh nhân này. Khuyến cáo đánh giá chức năng thận trên tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu dùng Copegus. Dựa trên mô hình dược động học và mô phỏng, khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận rõ rệt.

Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nhỏ hơn hoặc bằng 50 mL/phút nên được theo dõi chặt chẽ khi dùng Copegus.

Các xét nghiệm

Các xét nghiệm huyết học chuẩn và sinh hóa máu (công thức máu toàn bộ [CBC] và biệt hóa số lượng tiểu cầu, điện giải, creatinin huyết thanh, xét nghiệm chức năng gan, acid uric) cần được làm ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị. Khi bắt đầu điều trị Copegus. nên làm lại các xét nghiệm đánh giá sau 2 hoặc 4 tuần điều trị và định kỳ sau đó tùy theo diễn biến lâm sàng. Các giá trị xét nghiệm ban đầu chấp nhận bao gồm trước khi dùng Copegus phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a bao gồm:

Hemoglobin ≥ 12 g/dl (nữ); 2 13 g/dl (nam).

Tiểu cầu ≥ 90 000/mm”.

Lượng bạch cầu trung tính ≥ 1 500/mm?.

Với bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV: CD4+ ≥ 200/1 hoặc CD4+ ≥ 100/ul - < 200/ul và HIV-1 RNA < 5000 phiên bản /ml sử dụng thử nghiệm theo dõi HIV-1 Amplicor, v 1.5.

Cho những phụ nữ có khả năng mang thai: Bệnh nhân nữ phải làm các xét nghiệm thử thai đều đặn hàng tháng trong quá trình điều trị và trong 6 tháng sau đó. Bạn tình của những bệnh nhân nam phải làm thử nghiệm thử thai hàng tháng trong quá trình điều trị và 6 tháng sau đó.

Tăng trưởng và phát triển (bệnh nhi)

Trong quá trình điều trị bằng Pegasyskết hợp với ribavirin kéo dài đến 48 tuần trên bệnh nhân từ 5 đến 17 tuổi, thường gặp hiện tượng giảm cân và ức chế tăng trưởng.

Tại thời điểm 2 năm sau điều trị, 16% bệnh nhi có cân nặng thấp hơn 15 bách phân vị so với đường cong tăng trưởng ban đầu, 11% bệnh nhi có chiều cao thấp hơn 15 bách phân vị so với đường cong chiều cao ban đầu.

Tại thời điểm 5 đến 6 năm sau điều trị, bệnh nhi có bách phân vị giảm 15% so với ban đầu tại thời điểm 2 năm sau điều trị đã hồi phục về mức bách phân vị chiều cao như ban đầu hoặc một yếu tố gây ảnh hưởng khác không liên quan đến điều trị được xác định. Dữ liệu theo dõi dài hạn cho thấy điều trị kết hợp Pegasys với ribavirin dường như không liên quan đến sự ức chế lâu dài sự tăng trưởng ở trẻ em. Trong từng trường hợp, các lợi ích điều trị dự kiến nên được cân nhắc thận trọng so với tính an toàn dựa trên dữ liệu đã được ghi nhận ở trẻ em và trẻ vị thành niên trong các thử nghiệm lâm sàng.

Điều quan trọng cần cân nhắc là việc điều trị phối hợp có gây ra sự ức chế tăng trưởng trong quá trình điều trị.

Nguy cơ này nên được cân nhắc, với đặc điểm bệnh của trẻ, như bằng chứngvề su tiến triển của bệnh (đặc biệt là bệnh lý xơ hóa), các bệnh lý mắc kèm theo có ảnh hưởng tiêu cực đến tiến triển bệnh cũng như các yếu tố tiên lượng dapimg (genotype HCV và tải lượng virus).

LẠM DỤNG VÀ PHỤ THUỘC THUỐC

Không có thông tin.

KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC

Copegus không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành máy móc; tuy nhiên, interferon α-2a hoặc peginterferon α-2a sử dụng kêt hợp có thê có tác động này. Do đó, bệnh nhân có thể có mệt, buồn ngủ, hoặc lẫn lộn trong quá trình điều trị và cần chú ý tránh lái xe và vận hành máy móc.

XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG

Tham khảo mục (Cảnh báo và thận trọng, Thận trọng chung).

TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC HÌNH THỨC TƯƠNG TÁC THUỐC

Các nghiên cứu về tương tác thuốc được tiến hành với ribavirin kết hợp với peginterferon α-2a, interferon α-2b và thuộc kháng acid. Nồng độ ribavirin là tương đương khi dùng đơn độc hoặc phối hợp với peginterferon α-2a hoặc Interferon α-2b.

Bất cứ khả năng tương tác thuốc nào có thể kéo dài tới 2 tháng (tương ứng với 5 lần thời gian bán thải của ribavirin) sau khi ngừng Copegus do thời gian bán hủy của thuốc dài.

Kết quả từ các nghiên cứu in-vitro sử dụng cả ti thể gan chuột và người chỉ ra rằng chuyển hóa của ribavirin không qua men trung gian cytochrome P450. Ribavirin không ức chế cytochrome P450. Không có bằng chứng từ các nghiên cứu độc tính cho rằng ribavirin kích hoạt men gan. Vì vậy, nguy cơ là tối thiểu đối với tương tác qua enzyme P450.

Thuốc kháng acid: Sinh khả dụng của ribavirin 600mg giảm khi dùng cùng với thuốc kháng acid có chứa magiê, nhôm và methicone; AUC_tf toàn phần giảm 14%. Có thể giả thuyết độ khả dụng sinh học giảm trong nghiên cứu này do thuốc di chuyển chậm trong ống tiêu hóa hoặc do thay đổi pH. Tương tác này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng.

Các thuốc tương tự nucleoside: Kết quả in-vitro cho thấy ribavirin ức chế sự phosphoryl hóa cua zidovudine và stavudine. Ý nghĩa lâm sàng của những nghiên cứu này chưa được sáng tỏ. Tuy nhiên, những nghiên cứu in-vitro này đưa ra khả năng dùng đồng thời Copegus với zidovudine hoặc stavudine có thẻ dẫn đến tăng tải lượng vi rút HIV trong huyết tương. Vì vậy, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ số phiên bản RNA HIV huyết tương ở những bệnh nhân được điều trị bằng Copegus cùng với một trong hai thuốc trên. Nếu mức RNA HIV tăng, có thể cân nhắc lại việc dùng đồng thời Copegus với các thuốc ức chế sao chép ngược.

Từ một nghên cứu phụ 12 tuần về dược động học đánh giá hiệu quả của ribavirin trên sự phosphoryl hoá trong tế bào của một số thuốc ức chế sao chép ngược nucleoside (lamivudine, zidovudine hoặc stavudine), không có bằng chứng về tương tác thuốc được ghi nhận ở 47 bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV. Tổng lượng thuốc trong huyết tương của ribavirin dường như không bị ảnh hưởng bởi sự dùng cùng các thuốc ức chế sao chép ngược nucleoside (NRTIs).

Didanosine (ddl): Ribavirin làm tăng tác dụng kháng vi rút của didanosine (ddI) in-vitro và trên động vật bằng cách tăng tạo chất đồng hóa triphosphate có hoạt tính (ddATP). Quan sát này cũng cho thấy khả năng mà dùng đồng thời ribavirin và ddI cũng làm tăng nguy cơ các phản ứng bất lợi có liên quan đến ddI (như bệnh thần kinh ngoại biên, viêm tụy cấp, và chứng gan nhiễm mỡ gan kèm theo toan chuyển hóa acid lactic). Trong khi ý nghĩa lâm sàng của những nghiên cứu này chưa được sáng tỏ, một nghiên cứu dùng ribavirin cùng với ddI ở những bệnh nhân nhiễm HIV đã không làm giảm thêm tải lượng vi rút máu hoặc không àm tăng các phản ứng bất lợi. Dược động học huyết tương của ddI không ảnh hưởng nhiều khi dùng cùng với ribavirin, tuy nhiên lượng ddATP trong tế bào đã không được đo lường.

Không khuyến cáo dùng ribavirin cùng với didanosine. Nồng độ của didanosine hoặc chất chuyển hoá có hoạt tính của chúng (dideoxyadenosine 5 -triphosphate) tăng khi didanosine được dùng cùng với ribavirin. Các báo cáo về sự suy gan nặng cũng như bệnh thần kinh ngoại biên, viêm tuỵ cấp, và tăng acid lactic huyết thanh/ nhiễm toan acid lactic đã được ghi nhận khi dùng ribavirin.

Azathioprine: Ribavirin, thông qua tác dụng ức chế inosine monophosphate dehydrogenase, có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa của azathioprine và có thể dẫn đến tích tụ 6-methylthioinosine monophosphate (6-MTIMP), được xem là có liên quan với nhiễm độc tủy xương ở những bệnh nhân điều trị bằng azathioprine.

Trong trường hợp khi lợi ích của việc sử dụng đồng thời ribavirin với azathioprine được xác nhận có nguy cơ tiềm ẩn, khuyến cáo theo dõi sát các tác dụng phụ huyết học trong suốt quá trình điều trị đồng thời với azathioprine để phát hiện các dấu hiệu nhiễm độc tủy xương. Trong trường hợp này nên ngừng điều trị.

DÙNG THUỐC Ở NHỮNG ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

Phụ nữ có thai

Copegus không được dùng cho phụ nữ có thai hoặc những người đàn ông mà bạn tình của họ đang mang thai.

Đánh giá từ những nghiên cứu động vật trên thực nghiệm cho thấy độc tính trên sinh sản. Nguy cơ cho phôi và/hoặc gây quái thai được chứng minh cho ribavirin ở tất cả các loài động vật trong những nghiên cứu thích hợp, xảy ra ở liều thấp hơn liều dùng được khuyến cáo ở người. Những bất thường về xương sọ, vòm miệng, mắt, hàm, chân tay, khung xương, đường tiêu hóa cũng được ghi nhận. Tỉ lệ và độ trầm trọng của những tác động gây quái thai tăng cùng với sự tăng liều của ribavirin. Sự sống của phôi và thai giảm.

Cần phải quan tâm để tránh mang thai ở những bệnh nhân nữ. Không được dùng Copegus cho đến khi có kết quả xét nghiệm thử thai âm tính trước khi bắt đầu điều trị.

Do bất cứ biện pháp phòng tránh thai nào cũng có thể thất bại nên rất quan trọng đối với những phụ nữ có khả năng mang thai và những bạn tình của họ phải sử dụng cùng một lúc hai hình thức tránh thai có hiệu quả, trong quá trình điều trị và trong 6 tháng sau điều trị; các xét nghiệm thử thai phải làm đều đặn hàng tháng trong thời gian này.

Nếu mang thai trong quá trình điều trị hoặc trong vòng 6 tháng sau khi ngừng điều trị, bệnh nhân cần được tư vấn về nguy cơ cao của ribavirin gây quái thai cho phôi.

Những bệnh nhân nam và những người bạn tình của họ: Cần lưu ý để tránh mang thai cho những bạn tình của những bệnh nhân nam đang dùng Copegus. Ribavirin tích lũy trong tế bào và được đào thải khỏi cơ thể rất chậm.

Trong những nghiên cứu ở động vật, ribavirin làm thay đổi tinh dịch tại liều thấp hơn liều lâm sàng. Hiện không rõ liệu ribavirin có trong tinh dịch sẽ gây những tác động quái thai đã biết sau khi thụ tinh với trứng. Vì vậy, phải hướng dẫn cho những bệnh nhân nam sử dụng bao cao su để truyền tối thiểu ribavirin cho người bạn tình của họ.

Bệnh nhân nam và bạn tình của họ ở lứa tuổi sinh sản cần được tư vấn sử dụng hai biện pháp tránh thai trong quá trình điều trị với Copegus và trong vòng 6 tháng sau khi điều trị. Người phụ nữ phải có xét nghiệm thử thai âm tính trước khi bắt đầu điều trị.

Phụ nữ cho con bú

Người ta vẫn chưa biết liệu Copegus có tiết qua sữa mẹ không. Do đó có thể có các phản ứng bất lợi ở trẻ bú mẹ, nên quyết định ngừng cho bú hoặc không dùng thuốc.

Dùng thuốc ở trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của ribavirin khi dùng phối hợp với peginterferon α-2a và interferon α-2a ở những bệnh nhân này chưa được đánh giá. Điều trị với Copegus không được khuyến cáo cho dùng ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Dùng thuốc ở người già

Tuổi tác dường như không ảnh hưởng đến dược động học của ribavirin. Tuy nhiên, tương tự những bệnh nhân trẻ hơn, nên kiểm tra chức năng thận cho bệnh nhân trước khi dùng Copegus.

Ở bệnh nhân suy thận

Dược động học của ribavirin thay đổi ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng thận do giảm độ thanh thải rõ ràng ở những bệnh nhân này. Do đó, khuyến cáo đánh giá chức năng thận ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu dùng Copegus, tốt nhất là đánh giá thông qua độ thanh thải creatinin của bệnh nhân.

Bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc nặng (độ thanh thải creatinin <50 mL/phút) không lọc máu định kỳ không dung nạp được mức liều hàng ngày tương ứng là 600 mg và 400 mg của Copegus và có nồng độ ribavirin trong huyết tương cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin >80 mL/phút) sau khi dùng liều chuẩn của Copegus.

Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) phải lọc máu định kỳ, hầu hết các bệnh nhân này phải dùng các yếu tố kích thích hệ tạo máu, Copegus được coi là an toàn ở mức liều 200 mg hàng ngày.

Trong nghiên cứu này, bệnh nhân ESRD được lọc máu định kỳ dùng ribavirin với liều hàng ngày 200 mg có nồng độ ribavirin trong huyết tương thấp hơn khoảng 20% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường sau khi dùng Copegus hàng ngày với liều chuẩn 1000/1200 mg.

Ở bệnh nhân suy gan

Không có tương tác dược động học giữa ribavirin và chức năng gan. Vì vậy, không cần điều chỉnh liều Copegus ở bệnh nhân bị suy gan. Chống chỉ định dùng peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a ở những bệnh nhân có bệnh gan mất bù.

TÁC ĐỘNG KHÔNG MONG MUỐN

Thông báo cho bác sĩ bất kì tác dụng phụ nào liên quan đến việc dùng thuốc.

Các thử nghiệm lâm sàng

Loại và tần suất các tác dụng phụ trong chế độ điều trị phối hợp phù hợp với tài liệu về độ an toàn được biết của interferon α-2a hoặc peginterferon α-2a và các tác dụng không mong muốn đi kèm với ribavirin.

Bệnh nhân người lớn bị viêm gan C mạn tính

So sánh điều trị với Copegus 1000/1200 mg và peginterferon α-2a 180mcg với thời gian kéo dài tới 48 tuần, liệu trình điều trị giảm xuống còn 24 tuần và liều Copegus xuông còn 800 mg đã làm giảm tỷ lệ các biến cố bất lợi nghiêm trọng (11% so với 3%), tỷ lệ bệnh nhân mắc phải ngừng thuốc sớm vì lý do an toàn(13% so với 5%), và tỷ lệ phải thay đổi liều của Copegus (39% so với 19%).

Bệnh nhân trẻ em bỉ viêm gan C mạn tính

Trong một thử nghiệm lâm sàng trên 114 bệnh nhi (từ 5 đến 17 tuổi) được điều trị bằng Pegasys đơn độc hoặc kết hợp với ribavirin, khoảng 1/3 bệnh nhi đã cần phải thay đổi liều, chủ yếu do giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu.

Nhìn chung, dữ liệu về độ an toàn của thuốc ghi nhận trên bệnh nhi tương tự trên bệnh nhân người lớn. Trong nghiên cứu nhi khoa, các biến cố bất lợi thường gặp nhất trên bệnh nhân được điều trị kết hợp ribavirin và Pegasys trong thời gian lên tới 48 tuần bao gồm hội chứng giả cúm (91%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (60%), đau đầu (64%), rối loạn tiêu hóa (56%), rối loạn da (47%) và phản ứng tại vị trí tiêm (45%). Bảy bệnh nhân dùng kết hợp ribavirin và Pegasys trong 48 tuần phải dừng điều trị vì lý do an toàn (trầm cảm, đánh giá tâm thần không bình thường, mù thoáng qua, xuất tiết võng mạc, tăng đường huyết, đái tháo đường tip 1 và thiếu máu). Hầu hết các phản ứng bất lợi được ghi nhận trong nghiên cứu này ở mức độ nhẹ đến trung bình. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận trên 2 bệnh nhân trong nhóm điều trị kết hợp ribavirin và Pegasys (tăng đường huyết và cắt bỏ túi mật).

Ức chế sự phát triển đã được quan sát thấy trên bệnh nhi (xem mục cảnh báo và thận trọng).

Bệnh nhi được điều trị bằng Pegasys kết hợp ribavirin cho thấy chậm tăng trưởng về thể trọng và chiều cao so với ban đầu sau 48 tuần điều trị. Chỉ số z-scores về thể trọng và chiều cao theo tuổi cũng như bách phận vị thể trọng và chiều cao của bệnh nhân đều giảm so với chuẩn trong quá trình điều trị. Tại thời điểm kết thúc 2 năm theo dõi sau điều trị, hầu hết bệnh nhân có bách phân vị trở lại bình thường như ban đầu đối với cân nặng (trung bình 64 bách phân vị tại thời điểm ban dầu, trung bình 60 bách phân vị tại thời điểm 2 năm sau điều trị) và chiều cao (trung bình 54 bách phân vị tại thời điểm ban đầu, trung bình 56 bách phân vị tại thời điểm 2 năm sau điều trị). Khi kết thúc điều trị , 43% (23 trong tổng số 53 bệnh nhân) giảm hơn 15 bách phân vị thể trọng và 25% (13 trong tổng số 53 bệnh nhân) giảm hơn 15 bách phân vị chiều cao so với đường cong tăng trưởng bình thường. Tại thời điểm 2 năm sau điều trị, 16% (6 trên 38 bệnh nhân) có bách phân vị cân nặng giảm hơn 15 bách phân vị so với đường cong thể trọng ban đầu và 11% (4 trên 38 bệnh nhân) có chiều cao giảm hơn 15 bách phân vị so với đường cong chiều cao ban đầu.

55% (21 trên 38 bệnh nhân) đã hoàn thành nghiên cứu ban đầu tham gia vào quá trình theo dõi dài hạn kéo dài tới 6 năm sau điều trị. Nghiên cứu đã cho thấy sự phục hồi tăng trưởng tại thời điểm 2 năm sau điều trị vẫn được duy trì cho đến thời điểm sau 6 năm. Một số it bệnh nhân có sự giảm dưới 15 bách phân vị chiều cao so với ban đầu tại thời điểm 2 năm sau điều trị, đã hồi phục bách phân vị chiều cao tương đương ban đầu ở giai đoạn 6 năm sau điều trị hoặc một yếu tố gây anh hưởng khác không liên quan đến điều trị được xác định. Nhìn chung, đữ liệu theo dõi dài hạn cho thấy điều trị bằng Pegasys kết hợp với ribavirin dường như không liên quan đến việc ức chế lâu dài tăng trưởng ở trẻ em.

Kết quả tương tự về độ an toàn đã được ghi nhận trên bệnh nhi điều trị trong 48 tuần với Pegasys đơn trị liệu hoặc Pegasys đơn trị liệu trên bệnh nhân không đạt được đáp ứng virus học ở mức độ không phát hiện được vi rút trong máu sau 24 tuần điều trị và bệnh nhân được điều trị thêm 48 tuần bằng ribavirin kết hợp với Pegasys.

Hiện không có các dữ liệu trên bệnh nhi có suy giảm chức năng thận.

Điều trị viêm gan C mạn tính trên bênh nhân không đáp ứng với điều trí trước đó.

Trong một thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân không đáp ứng với điều trị bằng interferon α-2b pegylat hóa/ribavirin trong vòng 72 và 48 tuần trước đó, tỷ lệ phải dừng điều tri bằng peginterferon α-2a là 12% và Copegus là 13% do các biến có bất lợi hoặc các kết quả xét nghiệm bất thường ở nhóm bệnh nhân điều trị trong 72 tuần. Ở nhóm điều trị trong 48 tuần tỷ lệ phải ngừng điều trị peginterferon α-2a hoặc Copegus tương ứng là 6% và 7%. Kết quả thu được tương tự trên bệnh nhân xơ gan với tỷ lệ ngừng điều trị peginterferon α-2a và Copegus cao hơn ở nhóm điều trị trong thời gian 72 tuần 324 và 15%) so với nhóm điều trị 48 tuần (6% và 6%). Bệnh nhân phải dừng điều trị trước đó do độc tính trên huyết học đã được loại trừ không tham gia thử nghiệm này.

Trong một thử nghiệm lâm sàng khác được thực hiện trên bệnh nhân xơ gan hoặc xơ hóa tiến triển (điểm Ishak từ 3 đến 6) không đáp ứng với điều trị trước đó, có số lượng tiểu cầu ban đầu dưới 50,000/mm³ và được điều trị trong 48 tuần. Do tỷ lệ cao có xơ gan/xơ hóa tiến triển và số lượng tiểu cầu ban đầu thấp ở những bệnh nhân trong nghiên cứu này, tỷ lệ xét nghiệm máu bất thường trong 20 tuần đầu của thử nghiệm như sau: hemoglobin <10 g/dL, 26,3%; bạch cầu đa nhân trung tính <750/ mm³,30%; và tiểu cầu <50,000/mm³, 13% (xem mục 2.4 Cảnh báo và thận trọng).

Đồng nhiễm HIV-HCV.

Ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV, các biến cố lâm sàng bất lợi được báo cáo liên quan đến peginterferon α-2a, đơn thuần hoặc phối hợp với Copegus, tương đương với các biến có lâm sàng bất lợi quan sát thấy ở những bệnh nhân chỉ nhiễm HCV. Số liệu về độ an toàn còn ít ở những bệnh nhân có số lượng tế bào CD4+ < 200/µl (N=51). Trong nghiên cứu NR 15961, tỉ lệ ngừng điều trị vì các biến cố lâm sàng bất lợi, kết quả xét nghiệm bất thường hoặc các trường hợp được xác định là AIDS là 16% khi điều trị bằng peginterferon α-2a đơn thuần, và 15% khi điều trị bằng peginterferon α-2a kết hợp với Copegus 800mg, trong 48 tuần. Tương ứng 4% hoặc 3% bệnh nhân được yêu cầu ngừng peginterferon α-2a hoặc peginterferon α-2a/ Copegus do các kết quả xét nghiệm bất thường. Ở chế độ điều trị kết hợp, sự thay đổi liều peginterferon α-2a xảy ra ở 39%, thay đổi liều

Copegus xảy ra ở 37% số bệnh nhân đồng nhiễm. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận ở 21% và 17% số bệnh nhân dùng đơn trị liệu peginterferon α-2a hoặc kết hợp với Copegus.

Phác đồ điều trị chứa peginterferon α-2a gây giảm số lượng tuyệt đối tế bào CD4+ trong quá trình điều trị mà không làm giảm tỉ lệ phần trăm tế bào CD4+. Lượng tế bào CD4+ đã trở về giá trị ban đầu trong giai đoạn sau của nghiên cứu. Phác đồ chính peginterferon α - 2a không có tác động bất lợi rõ rệt lên sự kiểm soát tải lượng vi rút HIV trong máu trong quá trình điều trị hoặc sau điều trị.

Bảng 6 cho thấy những tác dụng không mong muốn này xảy ra ≥ 10% ở những bệnh nhân HCV, cũng như những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV, được điều trị Copegus kết hợp với peginterferon α-2a ở các liều khác nhau.

Những biến cố bất lợi được báo cáo ở những bệnh nhân dùng ribavirin phối hợp với interferon alpha chủ yếu giống như các biến cố bất lợi được báo cáo cho trường hợp Copegus phối hợp với peginterferon α-2a.

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo ≥ 1% nhưng < 10% khi điều trị kết hợp Pegasys/Copegus 6% hoặc điều trị bằng Pegasys đơn thuần ở những bệnh nhân HCV và bệnh nhân đồng nhiễm HIV- HCV bao gồm:

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: nhiễm herpes simplex, nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm phế quản, nhiễm nấm candida miệng.

Các rối loạn hệ máu và hạch bạch huyết: bệnh bạch huyết, thiếu máu, giảm tiểu cầu

Các rối loạn nội tiết: nhược giáp, cường giáp

Tâm thần kinh: giảm trí nhớ, rối loạn vị giác, dị cảm, giảm cảm giác, run, yếu, các rối loạn cảm xúc, thay đổi tình cảm, căng thẳng, gây gổ, giảm, đau nửa đầu, buồn ngủ, tăng cảm giác, ác mộng, ngất, lo lắng.

Các rồi loạn mắt: nhìn mờ, khô mắt, nhiễm trùng mắt, đau mắt.

Các rối loạn về tai và tai trong: chóng mặt, đau tai.

Các rồi loạn tim mạch: đánh trống ngực, phù ngoại biên, mạch nhanh.

Các rồi loạn mạch máu: chứng đỏ bừng.

Các rồi loạn hô hấp, ngực và trung thất: đau họng, viêm mũi, viêm mũi họng, xung huyết xoang, khó thở khi gắng sức, chảy máu cam.

Các rồi loạn đường tiêu hóa: nôn, khó tiêu, đầy hơi, khô miệng, loét miệng, chảy máu lợi, viêm dạ dày, khó nuốt, viêm lưỡi.

Các rồi loạn da và mô dưới da: các rối loạn da, sẩn ngứa, eczema, vẩy nến, mề đay, phản ứng nhạy cảm ánh sáng, tăng tiệt mô hôi, ra mô hôi đêm.

Các rồi loạn hệ cơ xương khớp, mô liên kết và xương: đau xương, đau lưng, đau cổ, chuột rút, yếu cơ, đau cơ xương, viêm khớp.

Các rồi loạn hệ sinh sản và vú: bất lực

Các rối loạn toàn thân và tình trạng nơi dùng thuốc: ốm giả cúm, khó chịu, ngủ lịm, nóng bừng, đau ngực, khát.

Các biến cố bất lợi khác được báo cáo với tỷ lệ ≥ 1% đến ≤ 2% ở những bệnh nhân nhiễm HIV-HCV đang điều trị kết hợp Pegasys/ Copegus bao gồm: tăng acid lactic máu/ nhiễm acid lactic, cúm, viêm phổi, tính tình không ổn định, lãnh đạm, ù tai, đau hầu họng, viêm môi, loạn dưỡng mỡ và sắc tố niệu.

Tương tự các chế độ điều trị với interferon alpha khác, các biến cố bất lợi nghiêm trọng với tần suất từ không thường gặp đến hiếm sau đây được báo cáo ở những bệnh nhân dùng phối hợp Pegasys/Copegus hoặc dùng Pegasys đơn thuần trong các thử nghiệm lâm sàng: nhiễm trùng đường hô hâp dưới, nhiễm trùng da, viêm tai ngoài, viêm nội tâm mạc, tự tử, quá liều, rối loạn chức năng gan, gan nhiễm mỡ, viêm đường mật, khối u gan ác tính, loét dạ dày,xuất huyết tiêu hóa, viêm tuỵ, rối loạn nhịp tim, rung nhĩ, viêm màng ngoài tim, bệnh tự miễn (ví dụ: ITP, viêm tuyến giáp, vẩy nến, viêm khớp dạng thấp, SLE), viêm cơ, bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh sarcoit, viêm phổi kẽ có thể gây tử vong, tắc mạch phổi, loét giác mạc, hôn mê và chảy máu não, TTP, rối loạn tâm thần, và ảo giác.

Rất hiếm gặp, alpha interferon bao gồm Pegasys, dùng đơn thuần hoặc kết hợp với ribavirin, có thể đi kèm với giảm toàn thể huyết cầu bao gồm thiếu máu bất sản.

Các chỉ số xét nghiệm: Trong các thử nghiệm lâm sàng Copegus phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a, phần lớn các trường hợp có chỉ số xét nghiệm bất thường được kiểm soát bằng việc hiệu chỉnh liều (xem phần 2.2.1, Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt).

Tan máu là độc tính hạn chế của liệu pháp điều trị ribavirin. Đã ghi nhận được lượng hemoglobin giảm xuống mức <10 g/dl ở 15% bệnh nhân được điều trị trong 48 tuần với Copegus 1000/1200 mg phối hợp với peginterferon α2a và lên tới 19% bệnh nhân phối hợp với interferon α-2a. Khi dùng Copegus 800 mg phối hợp với peginterferon α-2a trong 24 tuần, 3% số bệnh nhân có mức hemoglobin giảm xuống mức < 10 g/dl. Bệnh nhân không cần ngừng điều trị nêu chỉ giảm lượng hemoglobin đơn thuần. Trong đa số trường hợp, giảm hemoglobin xảy ra sớm trong quá trình điều trị và ổn định đồng thời với sự tăng bù trừ của số lượng hồng cầu lưới.

Các giá trị xét nghiêm ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV – HCV.

Mặc dù độc tính huyết học như giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân nhiễm HIV-HCV, phần lớn được kiểm soát được bằng sự thay đổi liều và dùng các yếu tố tăng trưởng, hiểm khi phải ngừng điều trị sớm. Giảm số lượng tuyệt đối bạch cầu (ANC) dưới 500 tế bào/mm được ghi nhận ở 13% và 11% số bệnh nhân tương ứng đang điều trị peginterferon α-2a đơn thuần và được điều trị kết hợp.

Thiếu máu (hemoglobin < 10 g/dl) được ghi nhận tương ứng ở 7% và 14% số bệnh nhân điều trị với peginterferon α-2a đơn thuần hoặc điều trị kết hợp.

+ Xét nghiệm bất thường

Bệnh nhi: giảm hemoglobin, bạch cầu trung tính và tiểu cầu có thể đòi hỏi phải giảm liều hoặc ngừng điều trị vĩnh viễn. Hầu hết các xét nghiệm bất thường được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng trở lại mức ban đầu ngay sau khi dừng điều trị.

+ Báo cáo lưu hành thuốc

Trong giai đoạn sau khi đưa thuốc ra thị trường, hồng ban đa dạng, hội chứng Steven Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, bất sản nguyên hồng cầu (PRCA) và ý định giết người đã được ghi nhận rất hiếm gặp khi điều trị kết hợp Pegasys và ribavirin.

Mất nước đã được ghi nhận hiếm gặp khi điều trị kết hợp Copegus và alpha interferons.

Tương tự các interferons alpha khác, bong thanh dịch võng mạc đã được ghi nhận khi điều trị phối hợp Pegasys và Copegus.

Tương tự các interferons alpha khác, thải trừ sau ghép tạng gan và thận đã được ghi nhận khi dùng Pegasys, đơn độc hoặc kết hợp với Copegus.

QUÁ LIỀU

Không có trường hợp quá liều Copegus được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng. Giảm calci máu và giảm magiê máu được ghi nhận ở những người dùng liều lớn hơn bốn lần liều tối đa được khuyến cáo. Trong các trường hợp này, ribavirin được dùng bằng đường tĩnh mạch. Ribavirin không được loại bỏ một cách hữu hiệu bằng thẩm phân máu.

Xem tiếp phần 2

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP