Copegus (Ribavirin 200mg) - Canada (Phần 2)

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

+ Cơ chế tác động

Ribavirin là một chất đồng dạng nucleoside tổng hợp cho thấy có hoạt tính trên in-vitro chống lại một vài RNA và DNA của vi rút. Cơ chế mà ribavirin phối hợp với alpha interferon hoặc peginterferon α-2a có tác dụng chống lại HCV chưa được biết.

Dạng uống của ribavirin trong đơn trị liệu đã được nghiên cứu như là liệu pháp cho điều trị viêm gan C mạn tính trong một vài thử nghiệm lâm sàng. Kêt quả của những thử nghiệm này cho thây ribavirin đơn trị liệu không có tác động loại trừ vị rút viêm gan (HCV RNA) hoặc cải thiện mô gan sau liệu pháp điều trị 6 đến 12 tháng và 6 tháng sau đó.

+ Các nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quả

Copegus phối hợp với peginterferon α-2a.

Viêm gan C mạn tính

Kết quả nghiên cứu

Tính hiệu quả và độ an toàn của việc kết hợp Copegus và peginterferon α-2a được xác lập trong hai nghiên cứu then chốt (NV15801+ NV15942), bao gồm 2405 bệnh nhân. Những bệnh nhân trong nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân bị viêm gan C mạn (CHC) chưa được điều trị bằng interferon bao giờ được xác định bằng lượng HCV RNA trong huyết thanh, nồng độ ALT tăng, và sinh thiết gan phù hợp với tình trạng viêm gan C mạn tính.

Nghiên cứu NV15801 (1121 bệnh nhân được điều trị) so sánh hiệu quả của 48 tuần điều trị với peginterferon α2a (180 mcg tuần một lần) và Copegus (1000/1200 mg dùng hàng ngày) với hoặc đơn trị liệu peginterferon α-2a hoặc điều trị kết hợp interferon α-2b và ribavirin. Sự kết hợp peginterferon α-2a và Copegus có hiệu quả hơn nhiều so với sự kết hợp với interferon α-2b và ribavirin hoặc điều trị bằng peginterferon α-2a đơn thuần (xem Bảng 7).

Nghiên cứu NV 15942 (1284 bệnh nhân được điều trị) so sánh hiệu quả của hai liệu trình điều trị (24 tuần với 48 tuần) và hai dạng liều của Copegus (800 mg với 1000/1200 mg).

Những bệnh nhân bị nhiễm kiểu gen 1, đáp ứng vi rút bền vững sau 48 tuần điều trị cao hơn sau 24 tuần điều trị (p=0,001) và với liều Copegus cao hơn (p=0,005). Tuy nhiên, với những bệnh nhân nhiễm kiểu gen 2/3 không có khác biệt rõ rệt có ý nghĩa thống kê giữa 48 tuần và 24 tuần điều trị và giữa liều cao và thấp của Copegus (xem Bảng 8). Những kiểu đáp ứng này không bị ảnh hưởng bởi lượng vi rút hoặc sự có mặt hoặc không có xơ gan, vì vậy sự điều trị không phụ thuộc vào những đặc điểm ban đầu này. Đáp ứng vi rút được xác định bằng lượng HCV RNA không phát hiện được đo bằng thử nghiệm Cobas Amplicor™ HCV, phiên bản 2.0 (giới hạn phát hiện 100 phiên bản/ml tương đương với 50 đơn vị quốc tế/ml) và đáp ứng kéo dài giống như mẫu âm tính khoảng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị.

* Copegus 1000/1200 mg + peginterferon α-2a 180 mcg, 48 tuần so với Copegus 800mcg + peginterferon α-2a 180 mcg, 48 tuần: tỉ lệ chênh lệch (độ tin cậy 93%) = 1,52 (1,07 đến 2,17) giá trị p = 0,020 (thử nghiệm phân tầng Cochran-Mantel- Haenszel).

† Copegus 1000/1200 mg + peginterferon α-2a 180 meg, 48 tuần so với Copegus 1000/1200 mg + peginterferon α-2a 180 meg, 24 tuần: tỉ lệ chênh lệch (độ tin cậy 959%)= 2,12 (1,30 đến 3,46) giá trị p = 0,002 (thử nghiệm phân tầng Cochran-Mantel- Haenszel).

+ Đồng nhiễm HIV-HCV

Ở nghiên cứu NR 15961, 860 bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV được lựa chọn ngẫu nhiên và được điều trị với peginterferon α-2a 180 mcg/tuần và giả dược, peginterferon α-2a 180 mcg/tuần và ribavirin 800 mg/ngay hoặc interferon α-2a 3 MIU ba lần một tuần và ribavirin 800 mg/ngày trong 48 tuần sau đó là 24 tuần không điều trị. Đáp ứng vi rút bền vững cho cả ba nhóm điều trị được tóm tắt cho tất cả các bệnh nhân và bởi kiểu gen trong bảng 9.

* Pegasys 180 mcg, Cogegus 800 mg so với Interferon α-2a 3MIU Copegus 800 mg: Tỉ lệ chênh lệch (độ tin cậy 95%) = 5,40 (3,42 đến 8,54), giá trị p= < 0,000] (thử nghiệm phân tầng Cochran - Mantel - Haenszel).

* Pegasys 180 mcg, Copegus 800 mg so với Pegasys 180 mcg: Tỉ lệ chênh lệch (độ tin cậy 99%) = 2,89 (1,93 đến 4,32), giá trị p= < 0,0001 (thử nghiệm phân tầng Cochran - Mantel - Haenszel).

+ Ribavirin kết hợp với interferon α-2a

Hiệu quả điều trị của interferon α-2a đơn thuần và kết hợp với ribavirin dạng uống được so sánh trong các thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân chưa được điều trị bao giờ (chưa được điều trị trước đây) và những bệnh nhân bị tái phát được ghi nhận về mặt mô học, sinh hóa, vi rút học là viêm gan C mạn tính. Sáu tháng sau khi kết thúc điều trị đáp ứng vi rút và sinh hóa cũng như mô học được đánh giá là có cải thiện.

Đáp ứng sinh hóa và vi rút kéo dài tăng gấp 10 lần một cách có ý nghĩa thống kê (từ 4% đến 43%; p < 0,01) được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị tái phát (M23136; N=99). Các tài liệu tán thành liệu pháp điều trị kết hợp cũng phản ánh tỷ lệ đáp ứng có liên quan đến kiêu gen HCV hoặc lượng vi rút ban đầu. Trong nhóm điều trị kết hợp và đơn trị liệu interferon, tỷ lệ đáp ứng bền vững tương ứng ở những bệnh nhân HCV có kiểu gen 1 là 282% so với 0% và với kiểu gen khác 1 là 58% so với 8%. Ngoài ra, sự cải thiện về mặt mô học ủng hộ liệu pháp điều trị kết hợp. Các kết quả có ích hỗ trợ (đơn trị liệu so với kết hợp; 6% so với 48%, p < 0,04) từ một nghiên cứu nhỏ đã được xuất bản gồm những bệnh nhân chưa được điều trị (N=40) ghi nhận dùng interferon α-2a (3 MIU 3 lần mỗi tuân) với ribavirin.

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Ribavirin được hấp thu nhanh chóng sau khi uống Copegus liều đơn (thời gian trung bình để đạt nồng độ tối đa trong máu là 1-2 giờ). Thời gian bán hủy giai đoạn cuối trung bình của ribavirin sau khi dùng Copegus liều đơn trong khoảng từ 140 đến 160 giờ. Số liệu của ribavirin trong các tài liệu chứng minh sự hấp thu có phạm vi rộng với khoảng 10% liều được đánh dấu phóng xạ được tiết theo phân. Tuy nhiên, độ khả dụng sinh học tuyệt đối khoảng 45-65%, có thể do chuyển hóa bước đầu. Có mối quan hệ tương đương giữaliều va AUCtf sau khi dùng ribavirin liều đơn 200-1200 mg. Độ thanh thải trung bình của ribavirin thấy rõ sau khi uống Copegus liều đơn 600,mg trong khoảng từ 22 đến 29 lít/giờ. Thể tích phân bố khoảng 4500 lít sau khi dùng Copegus. Ribavirin không gắn kết với protein huyết tương.

Tác động của thức ăn

Độ khả dụng sinh học của Copegus liều đơn 600 mg tăng khi dùng trong bữa ăn có nhiều chất béo. Các thông số về nồng độ của ribavirin 14 AUC_(0-192h) và Cm_max tăng khoảng 42% và 665%, theo thứ tự, khi Copegusđược dùng cùng với bữa ăn sáng nhiều chất béo so với dùng cùng với bữa ăn chay. Sự liên quan về lâm sàng giữa kết quả và nghiên cứu liều đơn này chưa được biết. Nồng độ của ribavirin sau khi dùng đa liều cùng với thức ăn được so sánh ở những bệnh nhân dùng peginterferon α-2a và Copegus và interferon α-2b và ribavirin. Đề đạt nồng độ ribavirin huyết tương tối đa, nên dùng ribavirin cùng với thức ăn.

Phân bố

Ribavirin cho thấy nó có dược động học thay đổi ngay trong một cá thể và giữa các cá thể sau khi dùng Copegus liều đơn (sự thay đổi trong một cá thể ≤ 25% cho cả AUC và Cm_max), điêu này có thể do sự chuyển hóa bước đầu ở phạm vi rộng và di chuyển trong và ngoài khoang máu.

Sự vận chuyển ribavirin trong các khoang không phải huyết tương được nghiên cứu một cách rộng rai trong các tế bào hồng cầu, và được xác định là chủ yếu qua các chất vận chuyển nucleoside có tính cân bằng loại e_s. Loại chất vận chuyển này có mặt hầu như ở tất cả các loại tế bào và có thể chiếm thể tích phân bố lớn của ribavirin.Tỉ lệ của máu toàn bộ: nồng độ ribavirin huyết tương là khoảng 60: 1; Lượng thừa của ribavirin trong máu toàn bộ tồn tại dưới dạng nucleotide ribavirin ẩn trong các hồng cầu.

Chuyển hoá

Ribavirin có hai con đường chuyển hóa: 1) con đường phosphoryl hóa có thể đảo ngược, 2) con đường thoái hóa bao gồm deribosyl hóa và sự thủy phân amit để sinh ra chất chuyển hóa triazole carboxyacid. Ribavirin và hai chất chuyển hóa của nó là triazole carboxamide và triazole carboxylic acid đều được đào thải bởi thận.

Sau khi dùng đa liều, ribavirin tích lũy nhiều trong huyết tương với AUC₁₂ giờ sau khi dùng đa liều gấp 6 lần AUC_12giờ sau khi dùng liều đơn dựa vào các tài liệu nghiên cứu. Sau khi uống liều 600 mg hai lần một ngày, nồng độ ổn định đạt được sau khoảng 4 tuần, với nồng độ huyết tương trung bình ở trạng thái ổn định vào khoảng 2200 ng/ml.

Đào thải

Sau khi ngừng dùng thuốc, thời gian bán thải vào khoảng 300 giờ, điều này có thể phản ánh sự đảo thải chậm từ các khoang không phải huyết tương.

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân bị suy thận:

Dược động học của ribavirin sau khi dùng liều đơn bị thay đổi (tăng AU_tf và C_max) ở những bệnh nhân rối loạn chức năng thận so với những bệnh nhân nhóm chứng có độ thanh thải cao hơn 90 ml/phút. Độ thanh thải của ribavirin sau khi uống giảm nhiều ở những bệnh nhân có hàm lượng creatinine huyết thanh > 2 mg/dl hoặc độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút. Không đủ số liệu về độ an toàn và tính hiệu quả của ribavirin ở những bệnh nhân này và vì thế, phải rất thận trọng khi dùng Copegus và có hành động thích hợp bao gồm ngừng thuốc phải được cân nhắc nếu xuất hiện các phản ứng ngoại ý. Nồng độ huyết tương của ribavirin về cơ bản không thay đổi bởi sự lọc máu.

Bệnh nhân bị rồi loạn chức năng gan:

Dược động học của ribavirin liều đơn ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ, trung bình và nặng là tương tự dược động học của những người bình thường.

Người già (≥ 65 tuổi)

Các đánh giá dược động học chuyên biệt cho những người lớn tuổi chưa được tiến hành. Tuy nhiên, trong phiên cứu được xuất bản về dược động học dân số, tuổi không phải là yếu tố quan trọng trong động học của ribavirin; chức năng thận là yếu tổ quyết định.

Bệnh nhân dưới 18 tuổi:

Các nghiên cứu dược động học chuyên biệt chưa đánh giá đầy đủ ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi. Copegus phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a được chỉ định điều trị cho viêm gan C mạn tính ở những bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên.

Chủng tộc:

Một nghiên cứu dược động học ở 42 người cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về được động học của ribavirin giữa những chủng tộc người da đen (n=14), chủng tộc người Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha (n=13) và chủng tộc người da trắng (n=15).

ĐỘ AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

Tính gây ung thư

Trong một nghiên cứu về tính gây ung thư ở chuột nhắt 53 (+/-) và một nghiên cứu về tính gây ung thư 2 năm ở chuột tại liều lên tới liều tối đa được dung nạp là 100 mg/kg/ngày và 60 mg/kg/ngày, theo thứ tự, ribavirin không là chất gây ung thư. Dựa vào diện tích bề mặt cơ thế, những liều này khoảng bằng 0,5 và 0,6 lần liều ribavirin tối đa 24 giờ ở người được khuyến cáo.

Sự suy giảm khả năng sinh sản

Trong những nghiên cứu nhắc lại liều ở chuột để chứng minh tác động lên tinh dịch và tinh hoàn gây ra bởi ribavirin, những bất thường của tinh dịch xảy ra ở động vật với liều tháp hơn liều điều trị. Sau khi ngừng điều trị, về cơ bản toàn bộ sự nhiễm độc lên tinh hoàn do ribavirin hồi phục trong một hoặc hai chu kỳ sinh tinh.

Các tác động khác

Hồng cầu là đích đầu tiên của sự nhiễm độc ribavirin trong các nghiên cứu động vật. Thiếu máu xảy ra ngay sau khi bắt đầu dùng thuốc, nhưng nhanh chóng hồi phục sau khi ngừng điều trị.

Các nghiên cứu nhiễm độc gen đã chứng minh rằng ribavirin có một vài hoạt tính nhiễm độc gen. Ribavirin có hoạt tính ở in-vitro trong thử nghiệm biến đôi. Hoạt tính nhiễm độc gen được quan sát ở in-vivo thử nghiệm nhân nhỏ chuột. Nghiệm pháp gây chết phôi ở chuột là âm tính, chỉ ra rằng nếu đột biến gen xảy ra ở chuột chúng không truyền qua giao tử đực. Có thể không loại trừ khả năng nguy cơ gây ung thư cho người.

Dùng ribavirin kết hợp với peginterferon α-2a không phát sinh bất cứ độc tính không được trông chờ nào ở khỉ. Thay đổi chủ yếu có liên quan đến điều trị có thể quay ngược lại từ thiếu máu nhẹ đến thiếu máu vừa, mức độ trầm trọng của thay đổi này lớn hơn mức độ gây bởi từng chất một.

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC HỌC

Danh sách tá dược

Tá dược viên nén:

Lõi viên thuốc:

Pregelatinised starch, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, maize starch, magnesium stearate.

Bao phim:

Hypromellose, talc, titanium dioxide (E171), yellow iron oxide (E172), red iron oxide (E172), ethylcellulose aqueous dispersion, triacetin.

Độ ổn định.

Hạn dùng: 4 năm.

Không nên sử dụng thuốc sau ngày hết hạn (EXP) được ghi trên vỏ hộp thuốc.

Xem vỏ hộp thuốc để biết lưu ý về bảo quản.

Bảo quản

Copegus được đựng trong lọ nhựa polyethylene tỷ trọng cao (HDPE) với nắp xoáy polypropylene ngăn cản trẻ em tháo mở.

Không bảo quản thuốc ở trên 30°C.

Hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ

Xử lý các thuốc không sử dụng hoặc hết hạn.

Nên hạn chế tối đa việc thải thuốc ra môi trường, Thuốc không nên được thải bỏ qua đường nước thải và chất thải ở các hộ gia đình. Sử dụng “hệ thông thug om” nếu có tại địa phương.

ĐÓNG GÓI

Viên nén bao phim 200 mg. Lọ 42 viên. Hộp 1 lọ.

Thuốc: Để xa tầm tay của trẻ em.

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần biết thêm thông tin xin hỏi ý kiến bác sĩ của bạn.

Dùng thuốc theo sự kê đơn của bác sĩ.

Lưu hành tháng 10 năm 2014.

Tiêu chuẩn: Nhà sản xuất

Sản xuất cho F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Thụy sỹ bởi PATHEON INC.

2100 Syntex Court Mississauga, Ontario. Canada LSN 7K9.

Đóng gói bởi F.Hoffmann-La Roche Ltd.

Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Thụy sỹ.

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh