Xét nghiệm đông máu ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc kháng đông đường uống

Mở đầu

Thuốc kháng đông trực tiếp bằng đường uống (Direct oral anticoagulants – DOAC) đã được nghiên cứu và phát triển 15 năm về trước. Hiện nay DOAC được sử dụng ở bệnh nhân mắc rối loạn huyết khối, bao gồm cả phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không mắc bệnh van tim cũng như phòng ngừa thứ phát thuyên tắc tĩnh mạch sâu ở người lớn và trẻ em [1].

Khác với thuốc đối kháng vitamin K, DOAC có thời gian khởi phát tác động ngắn hơn, chế độ liều cố định và động lực học dễ dự đoán hơn. Vì cơ chế hoạt động của DOAC, về mặt lý thuyết việc sử dụng DOAC có thể can thiệp xét nghiệm đông máu và gây ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm. Nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo đã tiến hành nghiên cứu về vấn đề này [2 – 6]. Cùng với việc DOAC ngày càng được kê đơn nhiều, việc bác sĩ thấu hiểu tác động của DOAC đến các xét nghiệm đông máu là đặc biệt quan trọng.

Xét nghiệm đông máu và sự can thiệp của DOAC

DOAC được phân thành 2 loại chính (i) ức chế trực tiếp yếu tố đông máu X dạng hoạt hóa (anti – Xa) và (ii) ức chế prothrombin (anti – IIa). Bảng 1 mô tả đặc điểm và tính chất của các thuốc thuộc nhóm DOAC [7]. Ngoại trừ dabigatran là hợp chất cần được sinh chuyển hóa thành dạng hoạt động, còn lại các thuốc thuốc nhóm anti – Xa không cần phải quá trình sinh chuyển hóa hoặc co – factor để trở nên hoạt động.

Bảng 1. Tính chất và đặc điểm của các thuốc thuộc nhóm DOAC

Thông thường, không có chỉ định đo lường DOAC vì đặc điểm ổn định và có thể dự đoán được dược động học. Chỉ có trường hợp ngộ độ hoặc nghi quá liều do tích lũy hoặc suy thận thì việc đo lường nồng độ DOAC có thể hữu ích để điều chỉnh liều. Bảng 2 trình bày một số chỉ định cho việc đánh giá DOAC trogn phòng thí nghiệm.

Bảng 2. Chỉ định chính cho việc đánh giá DOAC

Nhiều xét nghiệm đông máu có nguyên lý chính là điểm đông, bao gồm thời gian prothrombine (PT/INR), xét nghiệm thời gian hoạt hoá một phần thromboplastin (activated partial thromboplastin time – APTT), thời gian thrombine (thrombine time – TT) và các xét nghiệm cho các yếu tố đông máu (fibrinogen, yếu tố II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII) hoặc chất ức chế đông máu tự nhiên (protein C, protein S). Xét nghiệm antithrombin bao hàm phản ứng của yếu tố Xa đều bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện của các chất ức chế yếu tố Xa. Xét nghiệm đo điểm đông cần có sự sản sinh thrombin trong ống xét nghiệm cũng bị ảnh hưởng. Do vậy, bất kỳ xét nghiệm nào cần có yếu tố Xa hay IIa trong ống xét nghiệm đều bị ảnh hưởng bởi chất ức chế Xa hoặc IIa. Bảng 3 liệt kê một số xét nghiệm bị ảnh hưởng bởi DOAC [8].

Bảng 3. Sự chi phối của DOAC đến các xét nghiệm đông máu

Dabigatran

Xét nghiệm thời gian hòa tan thrombin (dilute thrombin time – dTT) và thời gian đông Ecarin cho thấy độ nhạy cao và tương quan tuyến tính với nồng độ dabigatran. Dabigatran làm kéo dài thời gian nhưng không phải trong mọi trường hợp, APTT và mức độ kéo dài không tương quan với nồng độ dabigatran, đặc biệt trong trường hợp giá trị APTT ở mức cao. PT cũng là xét nghiệm bị ảnh hưởng kết quả do dabigatran, nồng độ dabigatran tăng, thời gian prothrombin được kéo dài.

Rivaroxaban

PT được kéo dài – phụ thuộc vào nồng độ của rivaroxaban nhưng mối tương quan giữa 2 biến số này không quá mạnh mẽ và phụ thuộc nhiều vào chất phản ứng. DOAC với cơ chế anti – Xa có mối tương quan mạnh hơn cả giữa kết quả PT và nồng độ DOAC trong huyết tương. Xét nghiệm heparin định lượng yếu tố anti – Xa cũng có thể phản ánh nồng độ của DOAC, tuy nhiên kết quả xét nghiệm lại bị biến đổi nhiều bởi chất phản ứng. Gía trị PT kéo dài không giải thích được ở bệnh nhân đang được điều trị bằng rivaroxaban cho thấy có sự hiện diện của rivaroxaban. Tuy nhiên giá trị PT bình thường cũng không thể loại trừ khả năng có thể có rivaroxaban trong máu. Nhìn chung không thể lựa chọn xét nghiệm PT/INR để theo dõi DOAC.

Apixaban

Xét nghiệm định lượng yếu tố anti – Xa có mối tương quan mạnh mẽ nhất với nồng độ apixaban. Đa số xét nghiệm PT và APTT không phản ảnh tốt tác động kháng đông của apixaban và xét nghiệm này cũng không được lựa chọn để định lượng apixaban.

Edoxaban

Xét nghiệm định lượng yếu tố anti – Xa có mối tương quan mạnh mẽ nhất với nồng độ edoxaban. PT nhạy hơn APTT nhưng độ nhạy cũng bị ảnh hưởng nhiều bởi các chất phản ứng. Gía trị PT kéo dài không giải thích được ở bệnh nhân đang được điều trị bằng edoxaban cho thấy có sự hiện diện của edoxaban. Tuy nhiên giá trị PT bình thường cũng không thể loại trừ khả năng có thể có edoxaban trong máu.

Những điều cần quan tâm trong thực hành do sự ảnh hưởng của DOAC đến xét nghiệm đông máu

Đã có những kỹ thuật in vitro được phát triển để loại bỏ hoặc chẹn DOAC trong ống xét nghiệm, cho phép các xét nghiệm đông máu được tiến hành mà không bị chi phối bởi DOAC. Chẳng hạn như than hoặc carbon đã được sử dụng để lọc máu hấp phụ trong lâm sàng và cả xét nghiệm đông máu để loại bỏ DOAC.

Trong tình huống cấp cứu, chẳng hạn bệnh nhân điều trị bằng DOAC bị xuất huyết đe dọa tính mạng, xét nghiệm PT (cho rivaroxaban) và APTT hoặc TT (cho dabigatran) có thể được sử dụng như xét nghiệm đầu tay để đánh giá một cách định tính nồng độ của thuốc trong huyết tương. Xét nghiệm định lượng anti – Xa với heparin cũng có thể được ứng dụng để đánh giá mức độ kháng đông của DOAC.

Câu hỏi về việc kéo dài PT/INR do sự hiện diện của DOAC liệu có thể được xem như là tăng nguy cơ xuất huyết vẫn chưa có câu trả lời. Bệnh nhân được điều trị bằng DOAC xuất huyết thường xuyên hơn bệnh nhân không sử dụng kháng đông. Tuy nhiên nồng độ của DOAC có thể đo lường được trong máu có thể dẫn đến nguy cơ xuất huyết, nhưng một con số - ngưỡng để xác định nguy cơ này vẫn chưa được xác định. Dựa trên kết quả nghiên cứu của [9], nồng độ DOAC > 30 ng/mL ở bệnh nhân cần được can thiệp khẩn cấp có liên quan đến nguy cơ cao xuất huyết nên được cân nhắc sử dụng antidote. Đối với bệnh nhân xuất huyết nghiêm trọng, antidote cũng nên được cân nhắc nếu nồng độ thuốc vượt quá 50 ng/mL. Tuy nhiên những con số này vẫn chưa có được sự đồng thuận mà vẫn có nhiều tranh cãi.

Kết luận

Các bác sĩ cần phải lưu ý biện giải kết quả xét nghiệm đông máu ở bệnh nhân được điều trị bằng DOAC.

Tài liệu tham khảo

J. Douxfils, W. Ageno, C.-M. Samama, et al., Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians, J. Thromb. Haemostasis 16 (2) (2018) 209–219, https://doi.org/10.1111/jth.13912.
H. Mani, E. Lindhoff-Last, Main considerable factors for correct laboratory test interpretation under DOA treatment, Thromb. J. 11 (1) (2013) 22.
M. Van Blerk, E. Bailleul, B. Chatelain, et al., Influence of dabigatran and rivaroxaban on routine coagulation assays. A nationwide Belgian survey, Thromb. Haemostasis 113 (1) (2015) 154–164, https://doi.org/10.1160/TH14-02-0161.
R. Siriez, J. Evrard, J.-M. Dogn ́e, et al., Betrixaban: impact on routine and specific coagulation assays-A practical laboratory guide, Thromb. Haemostasis 118 (7) (2018) 1203–1214, https://doi.org/10.1055/s-0038-1657772.
L.M. Asmis, L. Alberio, A. Angelillo-Scherrer, et al., Rivaroxaban: quantification by anti-FXa assay and influence on coagulation tests: a study in 9 Swiss laboratories, Thromb. Res. 129 (4) (2012) 492–498.
L. Graf, D.A. Tsakiris, Anticoagulant treatment: the end of the old agents? Swiss Med. Wkly. 142 (2012) w13684, https://doi.org/10.4414/smw.2012.13684.
D.A. Tsakiris, Direct oral anticoagulants–interference with laboratory tests and mechanism of action, Semin. Hematol. 51 (2) (2014) 98–101.
R.C. Gosselin, D.M. Adcock, S.M. Bates, et al., International council for standardization in haematology (ICSH) recommendations for laboratory measurement of direct oral anticoagulants, Thromb. Haemostasis 118 (3) (2018) 437–450, https://doi.org/10.1055/s-0038-1627480.