Trong một số trường hợp người ta có thể nói ung thư là một bệnh di truyền, trong đó các tế bào ác tính đã trải qua quá trình đột biến và có những thay đổi có tính chất biểu sinh (epigenic) duy trì một kiểu hình biến nạp (transformed phenotype) ngay cả khi nuôi cấy hoặc khi tiêm vào các động vật thí nghiệm đã dung nạp miễn dịch. Tuy nhiên, hầu hết các biến cố di truyền trong các khối u lại là soma (tức là không di truyền), nó được mang đến từ môi trường hoặc do ngẫu nhiên nào đó và các nguyên nhân di truyền đã được xác định (thường gọi là nguyên nhân di truyền) chỉ chiếm một tỷ lệ rất nhỏ trong tất cả các ung thư.
Đặc biệt, các gen đột biến liên quan tới quá trình ung thư lại nằm trong 2 lớp: Lớp gen kiềm chế các khối u và lớp gen gây ung thư. Việc phân biệt giữa các nguyên nhân do di truyền hay do môi trường có thể dễ dàng thấy được nếu như các hội chứng ung thư do các tác động đã được phơi bày, chẳng hạn như việc hút thuốc lá hay virus papilloma (virus gây các bệnh u nhú) là các tác nhân gây rủi ro cao. Trong hầu hết các ung thư thường gặp thì không phải như vậy và chúng được xem xét như là các bệnh phức tạp gây nên bởi sự tương tác giữa các yếu tố di truyền và môi trường. Các hiệu ứng di truyền sẽ dẫn đến ung thư có tính chất gia đình. Tuy nhiên, lớp ung thư này cũng có thể là do môi trường hoặc lối sống và việc tăng các rủi ro có tính chất gia đình thì không thể nói đó là do di truyền hay do môi trường.
Chúng tôi sẽ đề cặp dưới đây những nguyên nhân gây ung thư và các cơ chế phân tử đặc trưng nhất theo cách tiếp cận của gen trị liêu. Dĩ nhiên, việc nâng cao hiểu biết về nguyên nhân gây ung thư sẽ rất hữu ích đối với các nhà khoa học, với các nhà lâm sàng cũng như với việc xác định các chỉ số có tính chất dự phòng ung thư.
CƠ SỞ DI TRUYỀN CỦA SINH UNG THƯ
Một cách ngắn gọn, ung thư có thể được coi như một bệnh do các gen ung thư và các đột biến cũng như những biến đổi biểu sinh (khiếm khuyết methyl hóa) trong các gen kìm chế khối u. Thông thường nhất có 2 dạng đột biến, một dạng có thể làm mất nghĩa - [missense] (làm biến đổi amino acid), thay đổi khung đọc và một dạng vô nghĩa - [nonsense] (do sự thay thế nucleotid tạo nên codon kết thúc, làm ngừng quá trình dịch mã và tổng hợp protein, quá trình này còn được gọi là đột biến kết thúc chuỗi).
Tuy vậy, đôi khi các đột biến không tác động tới trình tự amino acid nhưng lại ảnh hưởng khá nhiều tới promoter hoặc các vị trí ghép nối. Những đột biến trình tự DNA tuy không có liên hệ trực tiếp tới kiểu hình nhưng lại giữ vai trò quan trọng về sự đa hình.
Có nhiều cơ chế gây nên đột biến, bao gồm loại bỏ các đoạn lớn hoặc nhỏ DNA, đảo đoạn, chuyển vị, tạo vòng dẫn tới cắt bỏ trình tự... Nguyên nhân khởi đầu cho các cơ chế này là do bức xạ cực tím đối với các chất hóa học và các gen ung thư của virus. Nhưng với hầu hết các trường hợp ung thư thì việc xác định nguyên nhân vẫn rất sơ sài. Cũng có khả năng là, thực phẩm và các nguyên nhân thuộc môi trường giữ vai trò chủ chốt. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa nguyên nhân và hiệu ứng thì rất khó chứng minh một cách rành mạch, bởi vì từ lúc khởi đầu của một khối u tới lúc có biểu hiện lâm sàng là một khoảng thời gian rất dài.
Bây giờ chúng ta hãy bàn luận về các đột biến di truyền đã được xác định là nguyên nhân gây ra ung thư.
Người ta đã xác định được rằng, những biến đổi di truyền rất quan trọng đối với sinh ung thư (có thể nhận diện như những biến đổi dòng trong các khối u ác tính), nó làm bất hoạt các gen kìm chế khối u. Tuy đã có hàng chục thành viên gây ung thư được xác định một cách rõ ràng nhưng vẫn còn hàng trăm thành viên khác chưa được tường tận. Một ví dụ kinh điển về gen ung thư là RAS, gen này khởi đầu được xác định là một gen hoạt hóa mạnh quá trình cảm ứng tạo khối u. Nhưng sau này những đột biến của RAS lại thường thấy ở rất nhiều dạng ung thư. Hầu hết các sản phẩm protein của gen ung thư đều liên quan tới sự truyền tín hiệu và điều hòa tăng trưởng. Cần phải lưu ý rằng chỉ cần một đột biến hoạt hóa một alen là đã đủ gây ra những hậu quả nghiêm trọng.
Chức năng bình thường của các protein được mã bởi các gen kiềm chế khối u thường liên quan mật thiết tới chức năng điều hòa hay quản gia (housekeeping) quan trọng đối với sự toàn vẹn các chức năng tế bào bao gồm phân chia và chết theo chương trình của tế bào. Vì vậy, khi các chức này bị mất sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho sự tiến triển ác tính. Trong hầu hết các trường hợp, cả 2 alen ức chế khối u đều bị mất đi do vậy mà làm mất chức năng của các sản phẩm protein. Thường thì một alen bị mất do đột biến “cục bộ”; còn alen kia thì bị mất do loại bỏ lớn -[large deletion] (mất tính dị hợp tử). Các gen kiềm chế khối u kinh điển là p53 và APC (adenomatous polyposis coli). Các gen này có thay đổi rất lớn về chức năng liên quan tới kiểm soát chu kỳ sống cũng như chết theo chương trình của tế bào. Các đột biến của p53 được xác định trong hơn phân nửa các trường hợp ung thư.
APC khởi đầu được xác định như là một gen chứa đựng các đột biến mầm ở những bệnh nhân đa u tuyến (adenomatous polyposis) - một bệnh di truyền dẫn tới việc hình thành hàng trăm polyp ở ruột nếu không được điều trị, sau đó sẽ trở thành ác tính và là nguyên nhân gây chết ở lứa tuổi rất trẻ. APC có nhiều chức năng liên quan tới sự truyền tín hiệu và kết dính tế bào. APC là một ví dụ rất hay vì 2 lý do: thứ nhất, đây là một ví dụ hữu ích cho việc khám phá cơ sở phân tử một bệnh thông thường nhưng lại trên một bệnh di truyền hiếm gặp. Mặc dầu APC là hiếm gặp, nhưng những đột biến của APC (hoặc các thành viên con đường truyền tín hiệu của nó) lại liên tiếp phát hiện thấy trong tất cả các ung thư kết - trực tràng. Thứ hai là, theo các công trình nghiên cứu của Bert Vogelstein và cộng sự ở John Hopkins, Baltimore về APC và cơ sở di truyền của ung thư kết - trực tràng lại khám phá được một khía cạnh khác có thể là phổ biến ở nhiều dòng ác tính. Rõ ràng là sự bất hoạt của APC có thể là bước khởi đầu hay là giai đoạn sớm trong nhiều trường hợp ung thư kết - trực tràng, nhưng đó không phải là những biến đổi duy nhất thấy ở các khối u đã phát triển đến giai đoạn cao.
Thay vào đó, sự sinh ung thư thường là một quá trình xảy ra với nhiều bước, trong đó những đột biến tiếp theo lại tạo thuận lợi cho tăng sinh và làm giảm nhạy cảm đối với điều hòa tăng trưởng (Hình 1.1).
Đáng tiếc là tất cả đột biến xảy ra lại đều có lợi đối với dòng ác tính. Nhiều trường hợp đã tạo ra các dưới dòng (subclone) với khả năng sống kém hoặc dễ bị phát hiện bởi hệ miễn dịch. Tuy nhiên cũng có những biến đổi lại có lợi cho tăng trưởng, do vậy mà người ta phát hiện được các sản phẩm cuối của quá trình nhiều bước trong sự sinh ung thư, khi mà trong hầu hết các trường hợp khối u đã xâm lấn rộng và có thể đã di căn.
Những gen duy trì các đột biến khởi đầu cho phép quá trình ung thư tiếp tục được gọi là gen gác cổng (gatekeeper gene) (gen 1 - Hình 1.1). Theo lý thuyết thì mỗi dạng tế bào đều có vòng điều hòa tăng trưởng chủ chốt: Việc làm bất hoạt chúng là điều cần thiết đối với sinh ung thư. APC đã từng được coi là người gác cổng đối với biểu mô kết - trực tràng.
Một lớp khác của gen kiềm chế khối u là gen lâm thời (caretaker gene): gen này có thể tạo thuận lợi cho các quá trình sinh ung thư đa bước do nó cho phép tích tụ nhanh các đột biến xa hơn. Những gen này thường liên quan tới sửa chữa DNA và duy trì tính toàn vẹn của hệ gen.
Đối với các nhà trị liệu gen, vấn đề quan trọng là cần phải tính xem cần bao nhiêu bước trong quá trình ngăn chặn để can thiệp một cách hiệu quả. Hiện giờ, câu trả lời chính xác vẫn còn bỏ ngỏ. Có lẽ khả dĩ nhất là hiệu đính một khiếm khuyết đơn, chẳng hạn như thay thế một gen kiềm chế ung thư bị khiếm khuyết hoặc làm bất hoạt một gen ung thư đang hoạt hóa quá mức. Làm được như vậy đã là đủ đối với kiểm soát quá trình ác tính hóa. Chẳng hạn như, khi p53 biểu lộ ở các tế bào ung thư có p53 đột biến thì các tế bào này sẽ trải qua apoptosis và trên thực tế nó có thể làm cho các tế bào ung thư kế cận cũng có hành động tương tự.
Hinh 1.1. Tính chất đa bước của ung thư. Những đột biến tích tụ dần trong các gen kiềm chế khối u và gen ung thư sẽ làm tăng khả năng xâm lấn của khối u cũng như sự di căn của chúng. Cùng với tăng về kích thước, cũng dần dần xuất hiện các triệu chứng và biểu hiện lâm sàng. Hầu hết các tổ chức và các bộ phận của cơ thể đều có khả năng dự phòng cao, vì thế nên các triệu chứng thường xuất hiện chậm hơn so với tiến triển của khối u.
(Theo Akseli Hemminki & Kari Hemminki. (2005) Cancer Gene Therapy. Human Press. Totowwa, New Jersey)
Hình 1.2. Những tác nhân thông thường làm ung thư tiến triển
(Theo Akseli Hemminki & Kari Hemminki (2005), Cancer Gene Therapy. Human Press. Totowwa, New Jersey)
Bởi vậy, kiểu hình ác tính có thể được so sánh như một ngôi nhà có nhiều thành viên, nếu loại bỏ đi bất kỳ thành viên nào cũng gây nên sự sụp đổ toàn bộ cấu trúc của nó. Không có gì ngạc nhiên khi chúng ta xem xét các phương thức bảo vệ khác nhau của cơ thể con người kháng lại các tế bào ác tính. Cũng cần phải lưu ý rằng, các tế bào ác tính có thể đang lưu hành trong các cá thể khỏe mạnh chưa hề phát triển ung thư. Tuy nhiên, bệnh ung thư dễ phát triển ở những người tuổi cao, khi mà các cơ chế bảo vệ của cơ thể đã trở nên chậm chạp. Nhưng có lẽ phải trải qua nhiều thập kỷ thì ung thư mới có thể có được một tổ hợp cân bằng tinh tế các đặc trưng cho phép nó duy trì tăng trưởng mà không bị phát hiện bởi hệ miễn dịch.
Số lượng các gen được xác định là gen kiềm chế khối u hay gen ung thư ngày càng nhiều. Các sản phẩm protein tương ứng dường như có sự biến đổi lớn về chức năng. Tuy nhiên, các biến đổi di truyền liên quan tới ung thư thường rơi vào 6 loại sau đây (Hình 1.2): (1) kết dính lầm lạc (mất ức chế tiếp xúc), (2) đáp ứng tăng quá mức hoặc phi sinh lý đối với các tín hiệu thúc đẩy tăng trưởng và giảm đáp ứng với các tín hiệu điều hòa tăng trưởng, (3) thất bại trong quá trình chết theo chương trình của tế bào do có sự hủy hoại về mặt di truyền (mất chức năng trạm kiểm soát checkpoint chu kỳ tế bào), (4) bất tử hóa (nhờ hoạt tính của telomerase), (5) tránh né được sự bảo vệ của hệ miễn dịch và (6) các yếu tố thúc đẩy tân tạo mạch máu (neovasculogenesis) (các khối u phát triển nhanh nên cần phải được cung cấp nhiều oxy và các chất dinh dưỡng). Điều quan trọng là tất cả các hình ảnh này khác với các đặc trưng thấy trong hầu hết các tế bào không bị ác tính, vì thế chúng ta mới có thể can thiệp được.
PHÂN LOẠI UNG THƯ
Mặc dầu hầu hết các trường hợp ung thư đều có tính chất soma, tức là không có các thành phần đặc trưng gia đình, nhưng các nghiên cứu về hội chứng di truyền ngày nay đã cho phép chúng ta hiểu ung thư như là một bệnh di truyền. Tuy nhiên, cũng chưa có lý do nào đảm bảo chắc chắn rằng điều này sẽ đúng trong tương lai, bởi vậy chúng ta chỉ bàn luận ở đây một cách vắn tắt về tính di truyền của ung thư.
Có hai công trình nghiên cứu cung cấp cho chúng ta những hiểu biết về những thành phần có tính chất gia đình của các ung thư thường gặp. Công trình thứ nhất sử dụng thiết kế cặp đôi (twin) kinh điển, tức là so sánh sự tương quan của cặp đôi ung thư đơn hợp tử (monozygotic) và nhị hợp hợp tử (dizygotic) từ 3 nước Bắc Âu. Trong mô hình này, chắc chắn là cả 2 dạng cặp đôi đều chịu các hiệu ứng như nhau từ môi trường; cặp đôi đơn hợp tử được xác định là tương đồng di truyền, còn cặp đôi nhị hợp tử thì giống như trường hợp các anh chị em ruột, chỉ chia xẻ trung bình 50% số gen. Công trình thứ 2 dựa trên các dữ liệu về ung thư có tính chất gia đình trên toàn lãnh thổ Thụy Điển với 3 triệu gia đình. Người ta so sánh mối tương quan ung thư giữa tất cả các thành viên trong gia đình với cùng một mẫu thống kê như đã được sử dụng trong mô hình nghiên cứu cặp đôi. Các số liệu thu được có ý nghĩa thống kê cao hơn nhiều so với mô hình nghiên cứu cặp đôi bởi vì toàn bộ dân số Thụy Điển với 1 triệu khối u đã được xem xét một cách kỹ lưỡng. Mặt khác phần lớn các ung thư liên quan tới giới tính đặc biệt lại không thể đánh giá được theo mô hình này. Những kết quả của cả 2 mô hình nghiên cứu được trình bày ở Bảng 1.1.
Bảng 1.1. Hiệu ứng di truyền và một số gen liên quan
Ghi chú: Khoảng tin cậy 95%, tức là có ý nghĩa thống kê (theo các số liệu từ các nghiên cứu cặp đôi ở Băc Âu và các nghiên cứu có tính chất gia đình ở Thụy Điển)
Đối với ung thư dạ dày, có 28% là di truyền theo nghiên cứu cặp đôi và 1% theo nghiên cứu gia đình. Với các ung thư khác thì các số liệu thu được lần lượt là 72% và 99%. Nguyên nhân của các ung thư cũng có thể là hoàn toàn do các hiệu ứng của môi trường.
Trong nghiên cứu cặp đôi, các chỉ số di truyền có ý nghĩa thống kê (độ tin cậy 95%) với ung thư kết - trực tràng là 35%, ung thư vú 27% và ung thư tuyến tiền liệt 42%. Các nghiên cứu về chỉ số gia đình cho các con số tương đương với ung thư vú, nhưng với ung thư kết - trực tràng thì thấp hơn. Chỉ số di truyền ung thư cổ tử cung là 22%, nhưng với ung thư phổi, ung thư bàng quang và các bệnh bạch cầu thì thấp hơn 10%. Tuy nhiên, một số ung thư thường gặp lại có thang di truyền rất cao so với các quan sát so sánh các rủi ro có tính chất gia đình giữa những người họ hàng ở cấp độ thứ nhất. Nếu ước tính về ung thư kết - trực tràng, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt với các con số 27 - 42% thì rõ ràng vẫn còn một lỗ hổng rất lớn trong sự hiểu biết của chúng ta về cơ sở di truyền các u tân sinh.
Một số gen truyền các rủi ro có tính chất gia đình được liệt kê ở Bảng 1.1. Tần số đột biến trong các gen mẫn cảm cao đã được biết rất rõ như BRCA1 và BRCA2 trong ung thư vú và các gen sửa chữa DNA trong ung thư kết - trực tràng không polyp được di truyền là rất thấp. Đối với ung thư tuyến tiền liệt, tuy các gen ứng cử đã được xác định bản đồ nhưng lại chưa xác định được các chỉ số cụ thể. Những phát hiện này chứng minh rằng còn nhiều gen khác nữa vẫn chưa được xác định và cần phải có thêm các nghiên cứu tiếp theo.
Xem tiếp: Cơ sở di truyền của ung thư (P2)
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
