ĐẠI CƯƠNG
U mô đệm đường tiêu hóa (GastroIntestinal Stromal Tumors - GIST) là dạng sarcom mô mềm đường tiêu hóa. GIST là u trung mô ác tính thường gặp nhất của đường tiêu hóa, chiếm khoảng 1-3% các u ác tính của dạ dày ruột. GIST xuất phát từ dưới niêm mạc dạ dày hoặc ruột có xu hướng phát triển ra ngoài của ống tiêu hóa, ngoài ra bệnh có thể gặp ở vị trí ngoài đường tiêu hóa như mạc nối lớn, mạc treo ruột hay phúc mạc. Vị trí hay gặp nhất là dạ dày (chiếm khoảng 60%) tiếp đến là ruột non (25-30%), đại trực tràng (5-15%), ít gặp ở thực quản, mạc treo, mạc nối lớn.
Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm dao động từ 7-15/1.000.000 dân. Bệnh chủ yếu gặp ở người trung niên và người cao tuổi, hiếm gặp ở người trẻ. Theo SEER tuổi mắc bệnh trung bình khoảng 64 tuổi. Tỷ lệ nam/nữ là 1,2-2/1.
85-95% các trường hợp GIST có biểu hiện của c-KIT (CD117) trong các tế bào khối u, khoảng 3-5% có đột biến PDGFR (platelet-derived growth factor receptor alpha) gây kích hoạt thụ thể tyrosine kinase có liên quan là thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu và đây là cơ chế giúp điều trị nhắm đích trong bệnh GIST giúp cải thiện đáng kể thời gian bệnh tái phát và thời gian sống.
CHẨN ĐOÁN
Lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng bệnh GIST có thể thay đổi tùy theo vị trí, kích thước và mức độ xâm lấn của khối u vào mô tạng xung quanh. Khoảng 20% bệnh nhân GIST không có triệu chứng lâm sàng mà tình cờ phát hiện khi khám sức khỏe định kỳ bằng nội soi, chụp cắt lớp vi tính…
Các triệu chứng lâm sàng thường gặp có thể bao gồm:
Đau bụng: đau âm ỉ hoặc trội thành cơn.
Xuất huyết tiêu hóa cao từ dạ dày: nôn ra máu, đi ngoài phân đen hoặc xuất huyết tiêu hóa thấp như đi ngoài phân máu từ đen đến đỏ thẩm hay đỏ tươi tùy vị trí xuất huyết khác nhau như từ ruột non hay đại trực tràng. Kèm theo biểu hiện toàn thân của thiếu máu tùy từng mức độ xuất huyết.
Nuốt vướng, nuốt khó: u vị trí thực quản hay u lớn dạ dày, tâm vị.
Buồn nôn, nôn.
Khối u sờ thấy trên lâm sàng vùng bụng.
Tắc ruột (đau bụng cơn, nôn, buồn nôn, bí trung đại tiện…): thường gặp ở trường hợp u ruột non hay khối u lớn gây hẹp tắc đường tiêu hóa.
Viêm phúc mạc do thủng tạng rỗng: bệnh nhân có thể sốt, đau bụng như dao đâm, bụng cứng như gỗ, phản ứng thành bụng dương tính…
Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, chán ăn, sụt cân và các triệu chứng di căn (bệnh thường gặp di căn theo đường máu vào gan, phúc mạc…).
Cận lâm sàng
Nội soi đường tiêu hóa - thực quản, dạ dày, đại trực tràng: có giá trị chẩn đoán được vị trí, hình thái, đặc điểm khối u đồng thời có thể tiến hành sinh thiết khối u qua nội soi để chẩn đoán mô bệnh học.
Siêu âm nội soi: đánh giá khối u ở thành ống tiêu hóa và sự xâm lấn của u ra tổ chức xung quanh.
Nội soi ruột non: đánh giá trong trường hợp nghi u xuất phát từ ruột non.
Chụp cắt lớp vi tinh có cản quang và chụp cộng hưởng từ để đánh giá vị trí, kích thước, hình thái và mức độ xâm lấn của khối u ra tổ chức cơ quan lân cận. Đánh giá tổn thương di căn như di căn ổ bụng, gan…
Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.
Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-DTPA để đánh giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.
Chụp PET/CT toàn thân với 18F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát, chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.
Sinh thiết u qua nội soi, siêu âm nội soi hoặc sinh thiết kim dưới hướng dẫn của siêu âm, cắt lớp vi tính (sinh thiết tổn thương gan, u sau phúc mạc, mạc treo…) để xét nghiệm mô bệnh học.
Xét nghiệm mô bệnh học và nhuộm hóa mô miễn dịch tổn thương u: đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định bệnh. Cần nhuộm hóa mô miễn dịch các dấu ấn trên bề mặt tế bào u như CD117, DOG1, CD34, Ki67 và một số dấu ấn khác để chẩn đoán phân biệt trong một số thể bệnh không điển hình, đánh giá số lượng phân bào trên vi trường để đánh giá nguy cơ tái phát di căn.
Xét nghiệm sinh học phân tử:
Xác định một số đột biến gen: đột biến gen KIT ở exon 9,11; đột biến PDGFRA, đột biến gen NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase)… giúp tiên lượng và điều trị trong một số trường hợp.
Giải trình tự nhiều gen: có thể phát hiện hầu hết các đột biến.
Tiêu chuẩn chẩn đoán
Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định bệnh dựa vào đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong đó tiêu chuẩn vàng dựa trên mô bệnh học và hóa mô miễn dịch tổn thương u.
Chẩn đoán giai đoạn
Hiện nay có 2 hệ thống được sử dụng cho GIST gồm phân loại TNM theo AJCC 2017 và phân loại theo mức nguy cơ như sau:
Phân loại TNM theo AJCC 2017:
T-U nguyên phát
Tx Không xác định được u nguyên phát
T0 Không có u nguyên phát
T1 Kích thước u ≤2cm
T2 2 < kích thước u ≤5cm
T3 5< kích thước u ≤10cm
T4 Kích thước u >10cm
N- Hạch vùng
N0 Không có hạch vùng di căn hoặc không biết tình trạng hạch vùng
N1 Di căn hạch vùng
M- Di căn xa
M0 Không có di căn xa
M1 D căn xa
Phân độ mô học của GIST theo mức độ phân chia tế bào
Độ thấp: ≤5 phân chia/mm2 hoặc trên 50 vi trường độ phóng đại cao HPF
Độ cao: >5 phân chia/mm2 hoặc trên 50 vi trường độ phóng đại cao HPF
Phân loại giai đoạn
Đối với dạ dày*
Đối với ruột non**
Ghi chú: * Áp dụng cho cả khối u ở mạc nối lớn.
** Áp dụng cho cả khối u ở thực quản, đại trực tràng, mạc treo ruột và phúc mạc.
Phân loại mức độ nguy cơ tái phát, di căn (theo đồng thuận NIH cải biên 2008)
Chẩn đoán phân biệt
Ung thư đường tiêu hóa
U cơ trơn, u phần mềm khác
ĐIỀU TRỊ
Nguyên tắc điều trị chung
GIST, KIT (+) giai đoạn khu trú, nguyên phát có khả năng phẫu thuật:
Phẫu thuật cắt bỏ tổn thương
Điều trị bổ trợ bằng thuốc kháng tyrosin kinase thế hệ 1: imatinib cho bệnh nhân có nguy cơ tái phát đáng kể (nguy cơ trung bình và nguy cơ cao).
GIST, KIT (+) giai đoạn không phẫu thuật được hoặc di căn.
Điều trị tân bổ trợ bằng thuốc kháng tyrosin kinase, bệnh đáp ứng có thể phẫu thuật được thì tiến hành phẫu thuật cắt u và điều trị bổ trợ tiếp theo.
Điều trị bằng các thuốc kháng tyrosin kinase theo các bước cho tới khi bệnh tiến triển hoặc không dung nạp với thuốc, điều trị chăm sóc giảm nhẹ.
Xạ trị: ít nhạy cảm, chỉ được chỉ định giảm triệu chứng, hoặc trường hợp tái phát tại vùng kháng các thuốc điều trị đích. Có thể mô phỏng bằng CT, MRI hoặc tốt hơn bằng PET/CT, PET/MRI. Các kỹ thuật xạ trị thường sử dụng là xạ trị chiếu ngoài 3D, IMRT, VMAT.
Điều trị cụ thể
Điều trị ngoại khoa
Phẫu thuật là phương pháp điều trị quan trọng cơ bản. Phẫu thuật cắt u hình chêm hoặc cắt đoạn ống tiêu hóa với diện cắt đủ rộng.
Phương pháp: có thể tiến hành qua nội soi ống tiêu hóa, phẫu thuật nội soi ổ bụng hay mổ mở dưới sự hỗ trợ của gây mê hồi sức.
Đảm bảo nguyên tắc diện cắt phẫu thuật đạt R0.
Đối với những khối u <2cm tại thực quản, dạ dày việc phẫu thuật cắt bỏ khối u còn đang tranh cãi. Theo ESMO có thể tiến hành theo dõi sát tổn thương bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh qua nội soi, cắt lớp vi tính và can thiệp ngoại khoa khi tổn thương tiến triển trong quá trình theo dõi. Theo hướng dẫn NCCN, các khối u GIST dưới 2cm nên được cắt bỏ nếu có yếu tố nguy cơ cao (bờ không đều, có khoảng trống nang, trống âm hoặc không đồng nhất về hình dạng).
Trường hợp GIST di căn, có thể điều trị tân bổ trợ với thuốc kháng tyrosin kinase (imatinib) khoảng 6-9 tháng sau đó đánh giá lại khả năng u có thể cắt bỏ hoàn toàn sẽ tiến hành phẫu thuật và tiếp tục điều trị kháng tyrosin kinase sau đó liên tục đến khi bệnh tiến triển hoặc không dung nạp thuốc thì chuyển bước điều trị tiếp theo.
Trường hợp GIST di căn gan (di căn thường gặp trong bệnh GIST), nếu có khả năng phẫu thuật cắt u di căn thì tiến hành phẫu thuật cắt tổn thương u gan và điều trị kháng tyrosin kinase. Với trường hợp bệnh nhân có khối di căn gan không thể cắt bỏ có thể kết hợp nút mạch gan, xạ trị trong chọn lọc với 90Y, đốt sóng cao tần tổn thương gan phối hợp với điều trị kháng tyrosin kinase.
Điều trị nội khoa
Trước thời kỳ thuốc kháng tyrosin kinase ra đời, phẫu thuật đóng vai trò chủ yếu trong điều trị GIST, tuy nhiên có khoảng 50% bệnh nhân tái phát sau phẫu thuật hoặc trường hợp bệnh giai đoạn không thể cắt bỏ được và các hóa chất điều trị GIST mang lại hiệu quả rất thấp, độc tính cao cho người bệnh.
Nhờ cơ chế bệnh sinh GIST có sự bất thường gen dẫn đến kích hoạt hoạt tính tyrosin kinase trên tế bào u làm tăng sinh tế bào quá mức gây bệnh lý. Các thuốc ức thế hoạt tính tyrosin kinase đã ức chế con đường tín hiệu tế bào gây chết tế bào theo chương trình và mang lại hiệu quả cao tăng thời gian sống bệnh không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ.
Phác đồ điều trị bước 1: Imatinib
Chỉ định:
Điều trị bổ trợ 3 năm cho bệnh nhân GIST sau phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn u ở nhóm nguy cơ cao. Đối với nhóm bệnh nhân nguy cơ trung bình cân nhắc có thể điều trị. Đối với nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp không điều trị sau phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn u nhưng cần theo dõi định kỳ.
Điều trị bệnh nhân GIST giai đoạn không phẫu thuật được hoặc tái phát, di căn.
Liều lượng:
Liều khởi đầu 400mg/ngày, uống 1 lần hàng ngày cùng với bữa ăn và 1 ly nhiều nước.
Có thể giảm liều 300mg/ngày nếu bệnh nhân gặp độc tính, dung nạp kém.
Có thể tăng liều 600-800mg/ngày chia 2 lần nếu bệnh tiến triển với liều khởi đầu mà bệnh nhân dung nạp thuốc tốt.
Phác đồ điều trị bước 2: Sunitinib
Sunitinib có hoạt tính rộng hơn imatinib, ức chế nhiều thụ thể tyrosine kinases (gồm PDGFR, KIT, VEGFR, và FLT3) có vai trò trong tăng trưởng u, sinh mạch, và tiến triển di căn.
Chỉ định:
Điều trị bệnh nhân GIST đã thất bại với điều trị imatinib trước đó hoặc bệnh nhân không dung nạp với imatinib.
Liều lượng:
Liều khởi đầu 50mg/ngày, uống liên tục 4 tuần, ngừng 2 tuần và lặp lại chu kỳ trên.
Có thể giảm liều 37,5mg hoặc 25mg/ngày nếu bệnh nhân gặp độc tính, dung nạp kém.
Phác đồ điều trị bước 3: Regorafenib
Chỉ định:
Regorafenib được chỉ định để điều trị cho các bệnh nhân GIST không còn khả năng phẫu thuật hoặc di căn có tiến triển hoặc không dung nạp với phác đồ điều trị trước đó bằng imatinib và sunitinib.
Liều lượng:
Liều khuyến cáo là 160mg regorafenib uống một lần mỗi ngày trong 3 tuần điều trị, sau đó nghỉ điều trị 1 tuần để tạo thành một chu kỳ 4 tuần, lặp lại chu kỳ mỗi 4 tuần.
Có thể cần ngừng và/hoặc giảm liều dựa trên an toàn và khả năng dung nạp của từng cá thể. Hiệu chỉnh liều được áp dụng giảm theo từng bậc 40mg (một viên). Liều khuyến cáo hàng ngày thấp nhất là 80mg. Liều dùng hàng ngày tối đa là 160mg.
Phác đồ Larotrectinib٭
Là nhóm thuốc điều trị đích mới được FDA phê duyệt 2018.
Chỉ định:
Larotrectinib٭ được chỉ định điều trị tất cả các khối u có NTRK gene fusion (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) dương tính ở người lớn và trẻ em mà không phụ thuộc vị trí và nguồn gốc khối u bao gồm u mô đệm đường tiêu hóa (GIST).
Liều lượng:
Người lớn và trẻ có diện tích da trên 1m2: 100mg x 2 lần/ngày
Trẻ có diện tích da dưới 1m2: liều: 100mg/m2 da x 2 lần/ngày
Chế phẩm: viên hàm lượng 25mg, 100mg; siro 20mg/ml.
TIÊN LƯỢNG
Dựa vào giai đoạn bệnh
Các yếu tố nguy cơ phân loại từ rất thấp, thấp, trung bình đến nguy cơ cao.
Nhờ điều trị bằng phẫu thuật triệt căn và các thuốc điều trị đích mà bệnh có tiên lượng thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở nhóm đã phẫu thuật sau 3 năm đạt 86% và thời gian sống thêm toàn bộ sau 5 năm đạt 92%.
THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ
Với những bệnh nhân GIST giai đoạn sớm được điều trị triệt căn: khám theo dõi định kỳ mỗi 3 tháng trong 2 năm đầu, mỗi 6 tháng cho những năm tiếp theo.
Bệnh nhân GIST giai đoạn tiến triển, di căn cần điều trị duy trì liên tục các thuốc ức chế tyrosin kinase theo hướng dẫn và theo dõi sát đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn.
Khám lâm sàng và xét nghiệm theo dõi sau điều trị gồm Xquang, siêu âm, nội soi, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, chụp PET/CT… tùy trường hợp cụ thể.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
