PROCALCITONIN- Một marker đặc hiệu cho nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn huyết

Ngay từ năm 1914, nhiễm khuẩn huyết (sepsis) đã được định nghĩa là sự đáp ứng viêm hệ thống của cơ thể với nhiễm trùng. Cho đến nay, kết quả của các nhà điều tra dịch tễ học cho thấy nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn vẫn là những nguyên nhân chính gây tử vong tại các khoa điều trị tích cực, kể cả những khoa điều trị tích cực hiện đại. Tại Mỹ và châu Âu tỉ lệ này là 40 -50%, phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của rối loạn chức năng các cơ quan trong cơ thể. Nhiễm khuẩn huyết thường được chẩn đoán qua các tiêu chí: nhiệt độ, nhịp tim, số lượng bạch cầu..., tuy nhiên các tiêu chuẩn này thường không đặc hiệu và hiện diện trong nhiều bệnh lý khác nhau, vài tiêu chuẩn thường dễ phát hiện và vài tiêu chuẩn ngay cả trong nhiễm khuẩn huyết vẫn không thấy hiện diện.

Vì vậy, các nhà lâm sàng rất khó đưa ra tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán và loại trừ nhiễm khuẩn huyết. Thực tế tại các bệnh viện đặc biệt là khoa điều trị tích cực(ICU) là nơi có tần xuất nhiễm khuẩn huyết cao: 33% trên tổng số bệnh nhân nội trú, 50% trên tổng số bệnh nhân cần chăm sóc tích cực và 80% trên tất cả bệnh nhân ICU sau phẫu thuật, đòi hỏi cần phải có chẩn đoán sớm và chính xác tình trạng nhiễm khuẩn huyết. Bệnh nhân nghi ngờ có tình trạng nhiễm khuẩn, việc quyết định có sử dụng kháng sinh hay không có ý nghĩa rất quan trọng vì nếu lạm dụng kháng sinh hay bỏ sót một bệnh lý nhiễm khuẩn đều có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng. Nếu dùng không đúng dễ gây ra tình trạng đa kháng kháng sinh (Multi Resistence Antibiotic) nguy hiểm. Đó chính là lý do giải thích tại sao cần chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết và marker nào đáp ứng được yêu cầu chẩn đoán sớm và chính xác tình trạng nhiễm khuẩn huyết.

Trong số những marker trên người ta nhận thấy: IL-6, CRP có thể tăng thoáng qua bởi nhiều kích thích khác hơn là nhiễm khuẩn, mặt khác endotoxin không cho biết mức độ nặng của quá trình viêm...trong khi PROCALCITONIN (PCT) có nhiều ưu điểm hơn hẳn so với các marker khác. Đây là một marker đặc hiệu cho nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn huyết.Nó được sản xuất chuyên biệt bởi nhiễm trùng không do virus, có phạm vi định lượng rất rộng ( từ 0,01ng/ml đến 1000ng/ml trong huyết tương), không bị ảnh hưởng bởi nhiễm virus hoặc các đáp ứng tự miễn khác, thời gian bán hủy dài (24h), nồng độ trong máu độc lập với chức năng thận, điều này đặc biệt quan trọng khi biện luận, đánh giá kết quả. Những nghiên cứu về lâm sàng cho thấy PCT giúp phân biệt được có nhiễm khuẩn hay không nhiễm khuẩn. Nồng độ PCT thấp có giá trị tiên lượng âm tính cao để loại trừ nhiễm khuẩn huyết và ngược lại, nồng độ PCT cao ủng hộ chẩn đoán nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn nhất là khi có rối loạn chức năng các cơ quan, hậu quả của quá trình viêm toàn thân, suy đa tạng. Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy PCT có thể rút ngắn thời gian chẩn đoán bệnh, phân biệt được nhiễm khuẩn do vi khuẩn hay siêu vi, theo dõi đáp ứng với điều trị kháng sinh và kiểm soát ổ nhiễm khuẩn tốt hơn các marker khác. Chỉ tính riêng từ năm 1980, xuất bản ấn phẩm đầu tiên về PCT đến năm 1995 có 10 ấn phẩm thì đến năm 2004 số ấn phẩm về PCT đã lên tới hơn 400 ấn phẩm, đã phần nào khẳng định vai trò của PCT trong nghiên cứu và ứng dụng lâm sàng.

PCT là tiền chất của hormone calcitonin, gồm 116 acid amin và hình thành từ gen CALC-1 thuộc nhiễm sắc thể 11 trong hệ thống gen ở người. Sau khi phiên mã từ CT-DNA thành mRNA, sản phẩm đầu tiên là pre-procalcitonin, sản phẩm này qua nhiều biến đổi thành PCT. PCT tiếp tục biến đổi nhờ các enzyme thành các peptid có phân tử lượng nhỏ hơn như: calcitonin (32 acid amin), katacalcin (21 acid amin)...Tất cả các tiền tố từ PCT đến các hormone, peptid... đều có thể phát hiện được trong máu người khỏe mạnh. PCT có nguồn gốc từ tế bào C tuyến giáp, tế bào gan, monocyte (khi có nhiễm khuẩn). Nội độc tố vi khuẩn, cytokin tiền viêm, IL-6 và TNF-α là những dẫn chất chính trong cơ chế tăng sinh PCT, với sự có mặt của mRNA hiện diện trong mọi tế bào, nhưng nơi tổng hợp và giải phóng PCT chủ yếu vẫn là tại gan.

Các nhà nghiên cứu cũng đưa ra một giả thuyết về nguồn gốc của PCT khi nhiễm khuẩn. Theo đó PCT không phải là một hormone, cũng không phải là cytokine mà là một hormokine và mô hình biến đổi sau khi phiên mã của các tiền tố calcitonin gồm hai hướng:

Theo hướng nội tiết thần kinh truyền thống: vị trí tổng hợp PCT ở người khỏe mạnh là các tế bào C của tuyến giáp. Sự biểu hiện của CT-mRNA chỉ xảy ra ở các tế bào nội tiết thần kinh. Quá trình giải phóng calcitonin sau phiên mã chỉ xảy ra ở túi Golgi. Theo hướng này calcitonin đóng vai trò quan trọng trong điều hòa chuyển hóa canxi và phosphate trong xương.

Theo hướng thay thế trong viêm và nhiễm khuẩn (khả năng tổng hợp PCT liên quan tới nhiễm khuẩn). Các tác nhân khởi tạo cho sự tổng hợp PCT là các cytokine tiền viêm như IL-1, TNF-α hoặc những thành tố của màng tế bào vi sinh vật như peptidoglycan. Hướng tổng hợp này được Muller và cộng sự mô tả lần đầu tiên năm 2001. Sau khi được khởi tạo bởi nhiễm khuẩn, lượng mRNA của PCT có thể được phát hiện trong tất cả các mô nghiên cứu. Các nhà nghiên cứu cho rằng, đầu tiên các bạch cầu đơn nhân gắn kết được kích thích bởi cytokine sẽ giải phóng PCT với lượng thấp( trong vòng 2 giờ). Tuy nhiên đây là giai đoạn tổng hợp rất quan trọng và từ đó nhanh chóng tạo ra một lượng lớn PCT trong tất cả các mô. Trong nhiễm khuẩn lâm sàng, PCT được tạo ra ở hướng thay thế ở tất cả các tế bào nhu mô và bài tiết vào hệ thống tuần hoàn. Hơn nữa, do các tế bào nhu mô là dạng mô phổ biến nhất ở người, điều này lý giải tại sao có thể tạo ra một nồng độ cực lớn PCT( tăng gấp 100 000 lần so với nồng độ sinh lý). Quá trình tổng hợp PCT tiếp tục xảy ra khi nào vẫn còn sự kích thích tổng hợp do nhiễm khuẩn. Các thử nghiệm còn được tiến hành để giải thích tại sao PCT chỉ được tổng hợp khi nhiễm khuẩn mà không phải do nhiễm virus. Theo đó các tế bào được nuôi cấy trong môi trường hoặc chứa IL-1, hoặc chứa cả hai loại IL-1 và INF-α. Kết quả cho thấy, các tế bào chỉ được sử lý với IL-1 vẫn tổng hợp PCT. Ngược lại, được nuôi cấy với IL-1 và INF-α không có tổng hợp PCT. Kết quả này cho thấy INF-α là tác nhân ức chế quá trình tổng hợp PCT. Các tế bào bị nhiễm virus luôn giải phóng INF-α, đó chính cơ sở cho thực tế sử dụng PCT như một công cụ hiệu quả để phân biệt nhiễm khuẩn với nhiễm virus.

So với các marker khác, PCT có tính đặc hiệu cao khi đáp ứng với nhiễm khuẩn toàn thân nặng. Trong nhiễm khuẩn, nồng độ PCT sẽ gia tăng và có thể phát hiện được sau 2 giờ, trong khi đó CRP bắt đầu tăng sau khoảng 6 giờ. Các cytokine có thể tăng sớm hơn song thời gian bán hủy nhanh, kỹ thuật định lượng đòi hỏi phức tạp hơn nên ít thích hợp trong điều kiện hiện nay. Với ưu điểm về động học như vậy nên PCT thích hợp được sử dụng để hướng dẫn điều trị và đánh giá tiên lượng bệnh. Khi tình trạng nhiễm khuẩn được hồi phục, PCT sẽ quay trở lại giá trị sinh lý. Vì vậy, diễn biến nồng độ PCT có thể được sử dụng để theo dõi diễn biến và tiên lượng nhiễm khuẩn hệ thống nghiêm trọng đồng thời là cơ sở để điều chỉnh các quyết định điều trị hiệu quả. Việc sử dụng động học của PCT kết hợp với các dữ liệu lâm sàng để quyết định thời điểm bắt đầu và thời gian sử dụng kháng sinh tùy theo từng trường hợp cụ thể là rất thiết thực đối với các thầy thuốc lâm sàng. Điều này cũng đặc biệt có ý nghĩa vì sử dụng kháng sinh không đúng sẽ dẫn tới sự kháng kháng sinh của hàng loạt vi khuẩn, đồng thời giảm chi phí, giảm tác dụng phụ của kháng sinh cũng là một nhu cầu cấp thiết hiện nay.

Ứng dụng lâm sàng của PCT

Năm 2006 Hiệp hội nhiễm khuẩn Đức xuất bản các hướng dẫn cho chẩn đoán và điều trị nhiễm khuẩn. Trong đó dựa trên các dữ liệu từ hơn 700 thử nghiệm lâm sàng, PCT được đánh giá theo các tiêu chí cho y học bằng chứng.

Giá trị nồng độ PCT được khuyến cáo sử dụng như sau:

Giá trị bình thường: PCT < 0,05 ng/ml

Giá trị PCT < 0,10ng/ml: Không chỉ định dùng kháng sinh

Giá trị PCT < 0,25ng/ml: Không khuyến cáo dùng kháng sinh, nếu trị liệu giảm xuống mức này thì tiếp tục dùng cho hiệu quả.

Giá trị PCT > 0,25ng/ml: Khuyến cáo và cân nhắc sử dụng kháng sinh.

Giá trị PCT > 0,50 ng/ml: Chỉ định kháng sinh là bắt buộc.

Giá trị PCT 0,50 - 2,0 (ng/ml): Nhiễm khuẩn do đáp ứng viêm hệ thống tương đối, nguyên nhân có thể là chấn thương, phẫu thuật sau chấn thương, sốc tim...

Giá trị PCT 2,0 - 10 (ng/ml): Đáp ứng viêm hệ thống nghiêm trọng (SIRS), nguyên nhân bởi nhiễm trùng hệ thống và nhiễm khuẩn huyết, chưa có suy đa tạng.

Giá trị PCT > 10 ng/ml: Đáp ứng viêm hệ thống sâu do nhiễm khuẩn huyết nghiêm trọng hoặc sốc nhiễm khuẩn.

Khi nghiên cứu hơn 200 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới (2004), tác giả Christ Crain và cộng sự nhận thấy 73% bệnh nhân trong nhóm chuẩn được chỉ định dùng kháng sinh, trong khi chỉ có 23% bệnh nhân trong nhóm điều trị theo nồng độ PCT dùng kháng sinh cho kết quả tương đương. Dựa theo trị số của PCT có 10% bệnh nhân viêm phổi không có chỉ định dùng kháng sinh. Điều này gợi ý cho sự cần thiết tìm những nguyên nhân viêm phổi không do vi khuẩn( VD: viêm phổi do virus, tắc mạch phổi, khối u...). Trong nhi khoa PCT giúp chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn xâm lấn với độ chính xác cao ( sốt <12 giờ), đặc biệt là nhiễm khuẩn toàn thân nặng de dọa mạng sống của trẻ. Ngoài ra, PCT còn được chứng minh tiên lượng được biến chứng, diễn biến của nhiễm khuẩn huyết. PCT có thể còn giúp phân biệt giữa nhiễm khuẩn huyết và SIRS, phân biệt giữa nhiễm khuẩn và thải ghép... Tóm lại những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm khuẩn hoặc nhiễm khuẩn huyết, bệnh nhân đang có nguy cơ đặc biệt (sau phẫu thuật, trung hoà miễn dịch...) là những bệnh nhân nên được định lượng PCT theo dõi và các nhà nghiên cứu khuyến cáo :trong trường hợp nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết nên xét nghiệm PCT ngay, nếu âm tính nên lặp lại 6 giờ một lần để bắt được đáp ứng chẩn đoán sớm nhất. Để theo dõi diễn biến của bệnh và hiệu quả của điều trị nên thực hiện xét nghiệm PCT một ngày một lần. Nếu nồng độ PCT giảm 30-50% theo ngày thì nhiễm khuẩn đã được kiểm soát. Ngoài ra trong ứng dụng trị liệu kháng sinh dựa trên giám sát nồng độ PCT, các nhà nghiên cứu về PCT cũng khuyến cáo :

• Trường hợp 1 Ngừng kháng sinh nếu:
• Nồng độ PCT giảm <0,1 ng/ml hoặc > 80% NO và
• Tình trạng lâm sàng cải thiện đáng kể
• Trường hợp 2 Đổi kháng sinh khác nếu:
• Nồng độ PCT không giảm và
• Triệu chứng lâm sàng tồn tại hoặc tăng thêm dấu hiệu nhiễm trùng.
• Trường hợp 3:Tiếp tục kháng sinh đang dùng nếu:
• Triệu chứng lâm sàng được cải thiện
• Nồng độ PCT không ứng với trường hợp 1 và 2.

Tóm lại: PCT với những giá trị vượt trội như trên đã chứng tỏ là một công cụ đáng tin cậy để chẩn đoán nhiễm khuẩn đặc biệt là nhiễm khuẩn toàn thân và phân biệt được các mức độ, đồng thời sử dụng động học của PCT kết hợp với các dữ liệu lâm sàng là phương tiện theo dõi hiệu quả diễn biến bệnh lý nhiễm trùng và trị liệu kháng sinh tin cậy, qua đó làm giảm thời gian sử dụng kháng sinh, giảm hiện tượng vi khuẩn kháng thuốc và quan trọng là giảm chi phí điều trị.