Kí sinh trùng sốt rét (KSTSR) kháng thuốc (P2)

CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA KÍ SINH TRÙNG SỐT RÉT.

Cho đến nay cơ chế kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc vẫn còn nhiều giả thuyết và chưa một giả thuyết nào được khẳng định hoàn toàn. Thuốc có nguồn gốc thảo mộc có hiệu lực lâu dài hơn với kí sinh trùng như quinine, artemisinine và dẫn chất. Thuốc có nguồn gốc tổng hợp hoá học bị kháng nhanh hơn như chloroquine, pyrimethamine, sulfonamid…

Trong số các giả thuyết, Beale và Walliker đưa ra 2 cơ chế về kháng thuốc như sau:

Cơ chế kháng không di truyền:

Cơ chế kháng không di truyền là khả năng thích nghi sinh lí, sinh hoá của kí sinh trùng sốt rét.

Kiểu kháng thuốc này không bền vững, khi dừng áp lực thuốc thì khả năng kháng thuốc của kí sinh trùng sốt rét cũng mất theo.

Cơ chế kháng di truyền:

Kháng tự nhiên:

Là kháng xuất hiện trước khi có áp lực thuốc.

Nguyên nhân do biến dị tự nhiên gen của kí sinh trùng sốt rét, đến khi có áp lực thuốc thì được lựa chọn.

Kháng thu nhận được (kháng mắc phải):

Kháng chéo của kí sinh trùng sốt rét với các nhóm thuốc sốt rét là kí sinh trùng không những kháng một loại thuốc mà còn kháng chéo sang một loại thuốc khác (có thể cùng nhóm hoặc khác nhóm). Nguyên nhân do các thuốc sốt rét cùng tác dụng vào một khâu hoặc một chuỗi chuyển hoá của kí sinh trùng sốt rét.

Kháng di truyền của P.falciparum là đặc tính kháng được di truyền từ bố hoặc mẹ sang thế hệ con. Nguyên nhân do gen của kí sinh trùng sốt rét dưới áp lực thuốc điều trị hoặc trong quá trình sinh sản và phát triển bị đột biến gây ra được di truyền từ một trong hai giao tử của bố hoặc mẹ.

Hiện nay có nhiều giả thuyết về cơ chế kháng thuốc này như:

Cơ chế dựa vào cơ chế tác dụng của các loại thuốc sốt rét.
Cơ chế thiếu hụt nồng độ thuốc trong không bào tiêu hoá.
Cơ chế ngăn cản thuốc sốt rét thâm nhập vào trong hồng cầu bị nhiễm kí sinh trùng sốt rét.
Cơ chế kháng thuốc của kí sinh trùng sốt rét như kiểu kháng thuốc của tế bào ung thư.

Tuy nhiên cơ chế dựa vào cơ chế tác dụng của các loại thuốc sốt rét đang được nhiều tác giả chú trọng hơn cả. Cơ chế tác dụng của thuốc sốt rét với kí sinh trùng sốt rét được chia ra như sau:

Sự cạnh tranh PABA (para amino benzoic acid) ức chế men tổng hợp DHFA (dihydrofolic acid): sulfon, DDS…
Sự ức chế men chuyển hoá acid folic thành folinic: pyrimethamine…
Sự tác động vào FP - IX (ferriprotoporphyrine IX) hoặc tập trung vào lysosom của kí sinh trùng (do gradient pH): chloroquine… - Sự rối loạn chuyển hoá protein: quinine.
Rối loạn tổng hợp protein: artemisinine và dẫn chất.
Phong bế ti lạp thể: primaquine.

Một số cơ chế tác dụng của thuốc sốt rét và cơ chế KSTSR kháng thuốc:

Nhóm 4 - amino - quinoleine (chloroquine) và aryl amino alcohol (mefloquine):

Cơ chế tác dụng: theo giả thuyết Fitch

Kí sinh trùng tiêu hoá hemoglobin và để tạo ra ferriprotoporphyrin (FP IX, còn gọi là hematin). Thông thường chất FP gắn vào một protein của kí sinh trùng (còn gọi là protein gắn hem) để hình thành phức hợp “FP + protein gắn hem” tức hemozoin là một sắc tố sốt rét không độc.
Chloroquine cạnh tranh với protein gắn hem, để hình thành phức hợp “FP + chloroquine” có tác dụng hủy màng và diệt kí sinh trùng. FP IX được coi như một thụ thể có ái lực cao và đặc hiệu với chloroquine.
Riêng mefloquine có thể gắn với 2 đích: FP và các phospholipid màng (FP + mefloquine và phospholipid + mefloquine) nên có tác dụng hủy màng và diệt kí sinh trùng cao hơn.

Cơ chế kháng chloroquine:

FP kết tụ nhanh hoặc có ái lực rất yếu với chloroquine hoặc “protein gắn hem” của “kí sinh trùng kháng” tăng số lượng và ái lực với FP cho nên phức hợp FP + chloroquine giảm.
Bơm proton ngừng hoạt động: pH của kí sinh trùng tăng.
Permease và phospholipid của “kí sinh trùng kháng” bị biến đổi, thuốc chloroquin dễ thoát (Warhurst - Ginsburg).
Gần đây người ta phát hiện P.falciparum đa kháng có gen MDR (multi drug resistant). MDR tăng sự chuyển vận P- glycoprotein quá mức trên màng và làm tăng đào thải chloroquine lên 4 lần (D.A Warrell).
Chloroquine tập trung trong lysosom của kí sinh trùng (độ toan cao) theo nguyên lí pH giữa 3 khoảng có gradient: Ngoài hồng cầu (pH: 7,4), trong hồng cầu (pH: 6,6), nguyên sinh chất của kí sinh trùng (pH: 7,6) và lysosom của kí sinh trùng (pH: 5,0). pH được duy trì bởi bơm proton H+. Ngoài ra, phospholipase của kí sinh trùng là tế bào đích của chloroquine, khi men này bị ức chế, các phospholipid của màng sẽ biến đổi và sẽ có tăng thấm qua màng.

Nhóm kháng folic và kháng folinic:

Cơ chế tác dụng:

Kí sinh trùng phát triển nhờ vào quá trình tổng hợp acid folic.
Kháng folic (Antifolic): kí sinh trùng phân bào cần có DNA. Tiền chất của DNA là purin và pyrimidin được tổng hợp nhờ THFA (tetrahydrofolic acid) là dạng hoạt hoá của DHFA (dihydrofolic acid). Muốn có acid này kí sinh trùng phải sử dụng PABA (para amino benzoic acid). Thuốc sốt rét nhóm sulfon, sulfamid có cấu trúc gần gũi với PABA nên cạnh tranh với PABA và dành nhau men tổng hợp acid dihydrofolic (dihydropteroate synthetase) làm ức chế men này và hậu quả là không tổng hợp được DHFA.
Kháng folinic (antifolinic): pyrimethamine và proguanil ức chế men khử acid dihydrofolic (dihydrofolat reductase), do đó không tạo đủ acid tetrahydrofolic (THFA).

Cơ chế kháng các thuốc sulfon, sulfamid và proguanil, pyrimethamine:

Kí sinh trùng tăng sản xuất dihydropteroate synthetase.
Tạo dihydropteroate synthetase biến chất có ái lực yếu với sulfon, sulfamid… . DHFA gắn với pyrimethamine yếu hơn 400 - 800 lần so với chủng nhạy.
Lượng DHFA ở chủng kháng cao hơn chủng nhạy 30 - 80 lần.

Cơ chế kí sinh trùng kháng antifolic và antifolinic có thể do chromosom hoặc do plasmid, 2 nhóm thuốc này bị kháng rất nhanh.

Nhóm alcoloid quinina (quinine...):

Cơ chế tác dụng:

Gây căng phồng những màng bao quanh kí sinh trùng và nhân.
Làm kết tụ những hạt hemozoin thành những đám, nhờ phân chia trong cả bào tương (tương tự mefloquine).
Tạo phức hợp quinine - ferriprotoporphyrin - IX (như mefloquine, chloroquine).

Cơ chế kháng:

Cho tới nay người ta chưa thấy được sự thay đổi cấu trúc và thay đổi hoá sinh nên chưa cắt nghĩa được rõ cơ chế kí sinh trùng kháng với quinine, có thể cũng như ở chloroquine nhưng lại khó giải thích vì sao quinine có tác dụng với một số chủng kí sinh trùng đã kháng chloroquine.

Nhóm secquiterpens lactone (artemisinine, artesunate...):

Cơ chế tác dụng:

Do cầu nối endo - peroxyd bị khử.
Thuốc chuyển hoá nhanh, giải phóng oxy tự do từ cầu nối peroxyd, các gốc tự do mới sinh sẽ diệt kí sinh trùng.
Artemisinine ức chế tổng hợp protein rất sớm, gây vón kết nhân, màng kí sinh trùng, ti lạp thể, lysosom, màng nhân… của kí sinh trùng phù nề, tổn thương.

Cơ chế kháng: chưa xác định.

Nhóm 8 - amino quinoleine (primaquine…):

Cơ chế tác dụng:

Do làm thay đổi hình thái dạng ti lạp thể (mitochondrielike) ở thể tư dưỡng trong hồng cầu của P.berghei.
Cơ chế tác dụng có liên quan tới sự vận chuyển electron và với sự oxy hoá - khử của ubiquinon của kí sinh trùng.
Người ta chưa thật rõ primaquine tác động trực tiếp hay qua trung gian của những chất chuyển hoá (như 6 - OH - primaquine, 5 - OH - primaquine, dihydroxy - primaquine…).

Cơ chế kháng:

Sự kháng của kí sinh trùng với primaquine (và dẫn chất 8 - aminoquinoleine) khi dùng để diệt giao bào chưa được chứng minh.
Người ta nhận thấy kí sinh trùng kháng thuốc và sống sót thường có số lớn ti lạp thể nhiều hơn kí sinh trùng bình thường. Sự tăng sinh các ti lạp thể tạm coi là một trong những cơ chế kí sinh trùng kháng primaquine.

NGUYÊN NHÂN KHÁNG THUỐC CỦA KÍ SINH TRÙNG SỐT RÉT.

Có những quần thể hoặc cá thể kí sinh trùng sốt rét ngẫu nhiên ít hoặc không nhạy cảm với một hoặc nhiều loại thuốc nào đó.

Ví dụ: chủng P.falciparum ở Philippin có sự nhạy cảm thấp tự nhiên với amodiaquine. Chủng P.falciparum ở Italia, ở Đông Nam Á nhạy cảm thấp với quinine (Peters W., 1974, 1978; Bruce - Chwatt R.H., 1981).

Kháng thuốc là kết quả của đột biến và sự chọn lọc tự nhiên của kí sinh trùng sốt rét trên cơ sở di truyền.

Ngoài ra còn có những yếu tố quan trọng làm cho kí sinh trùng kháng thuốc:

Dùng thuốc sốt rét thấp hơn liều công hiệu.

Điều trị sốt rét hàng loạt, rộng rãi, không có sự kiểm tra quản lí, đặc biệt với những người chưa có miễn dịch và có mật độ kí sinh trùng sốt rét cao.

SỰ LAN TRUYỀN CỦA CHỦNG KÍ SINH TRÙNG SỐT RÉT KHÁNG THUỐC.

Phụ thuộc vào các yếu tố:

Ở những vùng sốt rét lưu hành nặng, người dân đã có đáp ứng miễn dịch sốt rét cao, nên tăng tác dụng của thuốc sốt rét, phần kháng thuốc bị che lấp đi.

Do sự di chuyển của bệnh nhân sốt rét và người lành mang kí sinh trùng sốt rét từ vùng này sang vùng khác sẽ làm cho hiện tượng kháng thuốc lan rộng.

Do sự có mặt của loài muỗi sốt rét tiếp nhận và truyền được các chủng kháng: như muỗi An.dirus là muỗi đốt người ở ngoài nhà nên những vùng mà người dân sống du canh, du cư, những người đào vàng, đá quý là đối tượng thích hợp để muỗi này gây bệnh và làm lan truyền mạnh chủng P.falciparum kháng thuốc vì những đối tượng này rất ít trường hợp được điều trị chu đáo.

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN SỐT RÉT DO P.FALCIPARUM KHÁNG THUỐC.

Phải dùng phác đồ chống kháng. Tùy theo mức độ kháng (RI , RII, RIII). Căn cứ vào loại thuốc bệnh nhân đã dùng lần trước.

Dựa vào thể trạng bệnh nhân chọn phác đồ thuốc thích hợp trên cơ sở dược động học của thuốc. Có thuốc dự bị khi có kháng thuốc, có thể thay đổi thuốc dùng từng thời kì, giữa các vùng và dành thuốc tốt cho sốt rét nặng và sốt rét ác tính.

Khi áp dụng phác đồ gồm hai đợt thuốc, cần phải xét nghiệm máu kiểm tra kí sinh trùng sốt rét vào những ngày cuối của đợt một. Nếu còn thấy kí sinh trùng sốt rét, phải kéo dài ngày dùng thuốc, không dùng đợt hai nữa.

Trong quá trình điều trị sốt rét dai dẳng do kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc, cần thường xuyên theo dõi toàn diện tình trạng của bệnh nhân, để kịp thời phát hiện và xử trí những triệu chứng nặng đe dọa ác tính.

Tăng cường kiểm tra kí sinh trùng sốt rét ở mọi bệnh nhân điều trị, thực hiện điều trị tiệt căn, đủ liều, đúng phác đồ. Không áp dụng điều trị phỏng chừng (presumptive) với những liều thấp hơn liều thông thường quy định.

Tuyến Quân y cơ sở (c,d) không nên giữ bệnh nhân điều trị tiệt căn những trường hợp sốt rét dai dẳng độ II, III vì bệnh nhân này dễ chuyển sang sốt rét ác tính, cần gửi bệnh nhân về tuyến sau có điều kiện theo dõi và điều trị.

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP