Ảnh hưởng của NSAIDs trên bệnh nhân lớn tuổi

Cùng với sự phát triển của y học, tuổi thọ của con người ngày càng tăng, kéo theo sự gia tăng tỷ lệ người cao tuổi trong dân số, ước tính từ 524 triệu (2010) lên khoảng 1,5 tỷ người (2050) trên toàn thế giới.

Tại Việt Nam, số liệu từ tổng cục thống kê 2014 thì tỷ lệ người cao tuổi ở Việt Nam năm 2011 là 9,9% và năm 2012 là 10,2%. Như vậy Việt Nam chính thức bước vào giai đoạn già hóa dân số từ năm 2012.

Do đó, chăm sóc sức khỏe cho người cao tuổi không còn là vấn đề của riêng mỗi gia đình mà đã trở thành vấn đề chung của cả xã hội.

Hơn 50 % người già được chẩn đoán có bệnh lý cơ xương khớp, tỷ lệ này tăng lên theo độ tuổi, trong đó có 24,3 % trường hợp đau nghiêm trọng.

Đau trong cơ xương khớp thường mạn tính, kéo dài hơn 3 tháng, phức tạp với nhiều yếu tố thực thể, tâm lý, thần kinh và là nguyên nhân phổ biến thứ hai ảnh hưởng đến chất lượng sống của bệnh nhân, chỉ sau bệnh lý Parkinson.

Do đó, giảm đau trong điều trị bệnh lý cơ xương khớp là một nhu cầu chính đáng và không thể bỏ qua.Đau ảnh hưởng rất lớn đến chất lượng sống của bệnh nhân và thậm chí còn kinh khủng với loài người hơn cả cái chết (Albert Shweitzer). Bởi thế, đau nói chung và đau trong cơ xương khớp nói riêng hiện nay đang trở thành mối quan tâm hàng đầu của các bác sĩ, như một dấu hiệu sinh tồn thứ 5 của bệnh nhân.

Có nhiều loại thuốc dùng để giảm đau trong bệnh lý cơ xương khớp, được lựa chọn tùy theo mức độ đau của người bệnh. Trong đau nhẹ, paracetamol là lựa chọn đầu tay. Tuy nhiên, khi đau nặng hơn, paracetamol không đạt đáp ứng điều trị đau cho bệnh nhân, NSAIDs uống hay dùng ngoài và capsaicin là lựa chọn tiếp theo. Khi đau trở nên nghiêm trọng, các giải pháp mạnh hơn bao gồm corticoid uống hay chích vào khớp và các thuốc thuộc nhóm opiod được sử dụng.

Thang điểm giảm đau 3 bậc của tổ chức Y tế thế giới.

Trong tất cả các thuốc kể trên, được kê toa rộng rãi và phổ biến nhất là các NSAID. NSAIDs được sử dụng trong cơ xương khớp với 2 mục đích: giảm đau, cải thiện chất lượng sống cho BN và kháng viêm, giảm sự phá hủy khớp do quá trình viêm kéo dài. Đây là nhóm thuốc đứng thứ 2 trong số những thuốc được sử dụng rộng rãi nhất toàn thế giới. Con số thống kê cho thấy 60 triệu người Mỹ dùng NSAIDs thường xuyên mỗi ngày, với 98 triệu toa trong năm 2012, tiêu tốn từ 4 – 1500$ mỗi tháng. NSAIDs được kê toa trong 65% trường hợp thoái hóa khớp và bởi vậy, trở thành nhóm thuốc sử dụng phổ biến nhất trong dân số này. Tác dụng phụ do NSAIDs (chủ yếu trên tiêu hóa) gây ra hơn 100.000 trường hợp nhập viện và 16.000 ca tử vong mỗi năm. Trên tiêu hóa, biến chứng thường gặp do NSAIDs bao gồm viêm, loét, xuất huyết tiêu hóa, thiếu máu do thiếu sắt, tiêu chảy, táo bón, nôn mửa… Trên tim mạch, NSAIDs gây ra hoặc làm trầm trọng thêm bênh tăng huyết áp, gây suy tim, nhồi máu cơ tim hay đột quỵ. Trên thận, sử dụng NSAIDs có thể dẫn đến suy thận, phù ngoại vi và tăng creatinine huyết. Một số NSAIDs còn có thể gây phản ứng da nghiêm trọng dẫn đến tử vong.Tác dụng phụ trên gan của một vài NSAID cũng đã được ghi nhận.

Điều đáng nói ở đây là tác dụng phụ của NSAIDs trên tiêu hóa, tim mạch, thận,… trở nên nghiêm trọng và nguy hiểm hơn ở người cao tuổi. Trong khi đó, trên 90% tất cả toa thuốc của NSAIDs là dành cho bệnh nhân trên 65 tuổi.Vậy các NSAIDs ảnh hưởng đến người cao tuổi như thế nào? Loại NSAIDs nào được coi là an toàn nhất trên đối tượng bệnh nhân này?

Việc sử dụng NSAIDs trên bệnh nhân cao tuổi phải hết sức thận trọng bởi các lý do sau. Thứ nhất, bệnh nhân lớn tuổi có nguy cơ tiêu hóa cao, dễ xảy ra các biến cố tiêu hóa.Thứ hai, bệnh nhân cao tuổi thường có nguy cơ tim mạch cao hoặc có bệnh lý tim mạch kèm theo, do đó tỷ lệ xảy ra biến cố tim mạch do NSAIDs trên nhóm bệnh nhân này sẽ cao hơn trên dân số khỏe mạnh. Thứ ba, đây là đối tượng có chức năng gan, thận suy giảm, kéo theo nguy cơ gia tăng độc tính của thuốc. Và cuối cùng, bệnh nhân thường có nhiều bệnh kèm theo, cần sử dụng nhiều loại thuốc, đó là nguyên nhân mà các bác sĩ cần phải quan tâm đến vấn đề tương tác thuốc.

Về tác dụng phụ trên tiêu hóa, các yếu tố nguy cơ gây tăng tác dụng phụ trên tiêu hóa của NSAIDs bao gồm: lớn tuổi (trên 60 tuổi), dùng NSAIDs liều cao, kéo dài (> 1 tháng), dùng kèm corticoid, thuốc chống kết tập tiểu cầu hoặc có tiền sử viêm, loét, xuất huyết tiêu hóa. Sự hiện diện của bất kỳ yếu tố nguy cơ nào đều làm bệnh nhân được xếp vào nhóm có nguy cơ tiêu hóa cao, điều này có nghĩa là tất cả người cao tuổi đều thuộc nhóm có nguy cơ tác dụng phụ đường tiêu hoá (GI) cao.Thêm vào đó, 40% tác dụng phụ trên tiêu hóa của NSAIDs xảy ra ở đường tiêu hóa dưới (tá tràng, ruột non), trong khi PPI chỉ bảo vệ đường tiêu hóa trên (dạ dày). Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh, ngay cả khi được phối hợp với PPI, các NSAID không chọn lọc vẫn làm tăng đáng kể nguy cơ trên đường tiêu hóa.

Do đó, EULAR và OARSI đã khuyến cáo sử dụng các chất ức chế chọn lọc COX-2, coxibs trên bệnh nhân có nguy cơ GI cao. Thay vì dùng NSAIDs cổ điển phối hợp với một thuốc bảo vệ dạ dày thì việc lựa chọn một NSAID an toàn trên đường tiêu hóa ngay từ đầu mới là lựa chọn tối ưu cho BN.

Về tác dụng phụ trên tim mạch của NSAIDs, đây là một chủ đề gây ra nhiều tranh cãi trong suốt hơn một thập kỉ qua. Vì quan ngại trên tiêu hóa của các NSAIDs mà các nhà nghiên cứu đã phát minh ra một nhóm thuốc mới, coxibs, chỉ ức chế chọn lọc trên COX-2 để giảm biến cố tiêu hóa do NSAIDs. Các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành để đánh giá tính ưu việt của coxibs đã cho thấy tín hiệu tích cực, coxibs giảm 40 – 50% nguy cơ tiêu hóa so với ns-NSAIDs. Tuy nhiên, VIGOR, một nghiên cứu về tiêu hóa lại ghi nhận sự gia tăng đột biến biến cố tim mạch của rofecoxib, cao gấp 5 lần so với naproxen. Bắt đầu từ đây, vấn đề an toàn tim mạch của NSAIDs, nhất là coxibs đãtrở thành mối quan ngại hàng đầu của các nhà lâm sàng.

Năm 2004, rofecoxib bị rút khỏi thị trường do làm tăng nguy cơ tim mạch. Việc cấp phép lưu hành cho các coxib mới sau năm2004 trở nên rất khó khăn.Lumiracoxib bị từ chối ở thị trường Mỹ, Canada.etoricoxib bị FDA từ chối phê duyệt vì các quan ngại về tim mạch do ảnh hưởng trên huyết áp. Celecoxib là thành viên đầu tiên và duy nhất còn “sống sót” của nhóm coxib được FDA Hoa Kỳ cấp phép lưu hành.

Bằng chứng từ các RCT (Randomized controlled trial) đơn lẻ và phân tích gộp (meta-analysis) cho thấy naproxen, ibuprofen và celecoxib là 3 đại diện có dữ liệu an toàn tim mạch tốt nhất, tương đương nhau và tương đương với giả dược. Tuy nhiên, đây là những bằng chứng gián tiếp từ các nghiên cứu lâm sàng không về tim mạch (nghiên cứu về tiêu hóa/ ung thư),trên dân số có nguy cơ tim mạch thấp. Chúngvẫn không đủ mạnh để thuyết phục các nhà lâm sàng tin tưởng rằng 3 NSAID này không tăng NCTM so với giả dược bởi hai lý do. Một là các nghiên cứu không lấy tim mạch làm kết cục chính, do đó kết luận của chúng trên tim mạch chỉ có giá trị tham khảo. Hai là đối tượng bệnh nhân chính của NSAIDs, bệnh nhân OA, RA, thường lớn tuổi, có bệnh lý tim mạch hoặc nguy cơ cao tim mạch, tỷ lệ biến cố tim mạch do NSAIDs trên các bệnh nhân này sẽ cao hơn dân số khỏe mạnh. Do đó không thể áp dụng kết quả của các nghiên cứu trước vào dân số này.

Đó là lý do vì sao FDA yêu cầu thực hiện PRECISION, một thử nghiệm lâm sàng lớn, tiến cứu, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng trên 24.081 bệnh nhân viêm khớp (90% OA, 10% RA) cần sử dụng NSAIDs dài hạn để giảm đau, với tim mạch là kết cục hàng thứ nhất để đánh giá nguy cơ tim mạch của celecoxib, naproxen và ibuprofen. Đây sẽ là bằng chứng trực tiếp, mạnh nhất hiện nay về nguy cơ tim mạch của NSAIDs.

Điểm đặc biệt ở PRECISION, đó là nghiên cứu được thiết kế sát với thực tế lâm sàng. Điều này làm kết quả nghiên cứu có ý nghĩa áp dụng trong thực tế điều trị. Bệnh nhân trong nghiên cứu lớn tuổi (trung bình 63 tuổi), có nguy cơ cao hoặc đã có bệnh lý tim mạch (78% có bệnh tăng HA, các yếu tố nguy cơ khác dao động từ 20 – 60 %), cần dùng NSAIDs dài hạn (thời giandùng thuốc TB: 20,3 ± 16 tháng, TG theo dõi TB: 34,3 ± 13,4 tháng) với liều khuyến cáo và có dùng các thuốc dự phòng tim mạch (dự phòng nguyên phát với aspirin: 46%, dự phòng thứ phát: 23%). Bên cạnh đó, 100% bệnh nhân được dùng PPI nhãn mở để bảo vệ dạ dày.

PRECISION khẳng định lại một lần nữa kết quả các nghiên cứu trước nhưng ở độ mạnh bằng chứng cao hơn: celecoxib tương đương với naproxen và ibuprofen về nguy cơ tim mạch. Do đó, celecoxib, naproxen và ibuprofen (lưu ý về tác dụng phụ trên thận của ibuprofen) là các lựa chọn tốt nhất trên BN lớn tuổi, nhất là BN có nguy cơ cao hoặc có bệnh lý TM.

Một số NSAIDs phổ biến ở Việt Nam như diclofenac được chứng minh làm tăng nguy cơ tim mạch có ý nghĩa thống kê so với giả dượctrong các phân tích gộp (Hình trên). Tuy chỉ là các bằng chứng gián tiếp nhưng, cũng như celecoxib, các bằng chứng này sẽ có giá trịcho đến khichúng được thay thế bởi một bằng chứng với độ mạnh cao hơn (RCT- randomized controlled trial về tim mạch như PRECISION hoặc phân tích gộp của các RCT về tim mạch). Riêng với trường hợp của etoricoxib, một RCT về tim mạch với độ mạnh bằng chứng tương đương PRECISION, nghiên cứu MEDAL đã được thực hiện, so sánh etoricoxib với diclofenac. Tuy nhiên, khác với naproxen, tính an toàn tim mạch của diclofenac theo các bằng chứng hiện tại được chứng minh tăng khoảng 40% so với giả dược và tương đương rofecoxib (Hình trên). Như vậy, ý nghĩa lâm sàng của MEDAL vẫn là một dấu hỏi lớn. So sánh với diclofenac không thể kết luận etoricoxib có an toàn/ không tăng nguy cơ tim mạch hay không cho đến khi tính an toàn của diclofenac được chứng minh là tương đương với giả dược hoặc naproxen ở độ mạnh bằng chứng cao hơn. Nói tóm lại, với dữ liệu hiện có, celecoxib, ibuprofen và naproxen là ba lựa chọn tốt nhất trên bệnh nhân có bệnh lý/ nguy cơ tim mạch, và do đó là lựa chọn tối ưu nhất trên người cao tuổi.

Về tác dụng phụ trên thận, dữ liệu từ các nghiên cứu còn rất khan hiếm, etoricoxib và celecoxib là hai thuốc có độ an toàn trên thận tốt nhất trong nhóm coxibs. Trong PRECISION, celecoxib cũng cho thấy sự tương đương với naproxen về các biến cố nghiêm trọng trên thận, trong khi ibuprofen làm tăng số biến cố trên thận có ý nghĩa thống kê so với 2 thuốc còn lại (qua nhiều nghiên cứu, trong đó có PRECISION). Các tác dụng phụ trên thận có thể làm ảnh hưởng đến huyết áp và chức năng tim mạch, do đó cần phải theo dõi thường xuyên huyết áp và creatinine khi điều trị NSAIDs dài hạn trên các bệnh nhân lớn tuổi. Ở người có độ lọc cầu thận giảm, dưới 60ml/phút, cần phải chỉnh liều các NSAIDs hoặc chuyển sang nhóm thuốc không thải trừ qua thận.

Các bệnh nhân lớn tuổi cũng thường dùng nhiều thuốc, do đó còn cần chú ý vấn đề tương tác thuốc. NSAIDs làm giảm tác dụng của các thuốc hạ áp như ACEIs, ARBs, thuốc chẹn kênh calci (bị ảnh hưởng nhiều nhất) hay thuốc lợi tiểu. Dùng kèm NSAIDs với thuốc lợi tiểu còn làm tăng độc tính trên thận. Các NSAID làm giảm hoạt tính kháng kết tập tiểu cầu của aspirin do tương tác về dược động học khi gắn kết với COX-1 (trừ các coxib ít ảnh hưởng trên COX-1 nên không ảnh hưởng lên khả năng kết tập tiểu cầu của aspirin: celecoxib, etoricoxib). Sự phối hợp của NSAIDs với corticoid, các thuốc chống huyết khối hay chống kết tập tiểu cầu làm gia tăng nguy cơ xuất huyết trên đường tiêu hóa.

Bên cạnh đó, diclofenac được chứng minh có độc tính nghiêm trọng trên gan, có thể dẫn đến tử vong. Dù tỷ lệ thấp nhưng vì số người sử dụng diclofenac rất nhiều nên con số biến cố xảy ra có thể rất lớn. Các NSAIDs, nhất là NSAIDs dùng ngoài có thể gây tác dụng phụ trên da, đáng lưu ý có piroxicam với tác dụng phụ nhạy cảm với ánh sáng.

Tóm lại, việc sử dụng NSAIDs ở BN lớn tuổi là cần thiết và không tránh khỏi, đây là đối tượng BN rất nhạy cảm, có nhiều nguy cơ, bệnh lý kèm theo, dùng nhiều thuốc, do đó các bác sĩ càng cần phải thận trọng, lựa chọn những NSAID tối ưu nhất tùy tình trạng của BN để đạt được sự cân bằng giữa hiệu quả điều trị và tính an toàn.

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP