Đại cương về dược động học

Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trình chuyển vận của thuốc từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn (H ₁). Các quá trình đó là:

Sự hấp thu (Absorption)

Sự phân phối (Distribution)

Sự chuyển hóa (Metabolism)

Sự thải trừ (Excretion)

Hình 1.1. Sự chuyển vận của thuốc trong cơ thể

Để thực hiện được những quá trình này, thuốc phải vượt qua các màng tế bào. Vì thế trước khi nghiên cứu 4 quá trình này, cần nhắc lại các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học và các đặc tính lý hóa của thuốc và màng sinh học có ảnh hưởng đến các quá trình vận chuyển đó.

CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC

Đặc tính lý hóa của thuốc

Thuốc là các phân tử thường có trọng lượng phân tử P_M≤ 600. Chúng đều là các acid hoặc các base yếu.

Kích thước phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rất nhỏ (P _M = 7 như ion lithi) cho tới rất lớn

(như alteplase- tPA- là protein có P_M = 59.050). Tuy nhiên, đa số có P _M từ 100- 1000. Để gắn "khít" vào 1 loại receptor, phân tử thuốc cần đạt được một kích cỡ duy nhất đủ với kích thước của receptor đặc hiệu để thuốc không gắn được vào các receptor khác (mang tính chọn lọc). Kinh nghiệm cho thấy P_M nhỏ nhất phải đạt khoảng 100 và không quá 1000, vì lớn quá thì không qua được các màng sinh học để tới nơi tác dụng.

Một số thuốc là acid yếu: là phân tử trung tính có thể phân ly thuận nghịch thành một anion (điện tích (-)) và một proton (H⁺).

Một số thuốc là base yếu: là một phân tử trung tính có thể tạo thành một cation (điện tích (+)) bằng cách kết hợp với 1 proton:

Các phân tử thuốc được sản xuất dưới các dạng bào chế khác nhau để:

Tan được trong nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), do đó dễ được hấp thu.

Tan được trong mỡ để thấm qua được màng tế bào gây ra được tác dụng dược lý vì màng tế bào chứa nhiều phospholipid.

Vì vậy để được hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có một tỷ lệ tan trong nước/ tan trong mỡ thích hợp.

Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa pKa được suy ra từ phương trình Henderson- HasselbACh:

Một acid hữu cơ có pKa thấp là 1 acid mạnh và ngược lại. Một base có pKa thấp là 1 base yếu, và ngược lại.

Nói một cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH của môi trường thì 50% thuốc có ở dạng ion hóa (không khuếch tán được qua màng) và 50% ở dạng không ion hóa (có thể khuếch tán được). Vì khi đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion= 1 và log 1 = 0.

Nói chung, một thuốc phân tán tốt, dễ được hấp thu khi

Có trọng lượng phân tử thấp

ít bị ion hóa: phụ thuộc vào hằng số phân ly (pKa) của thuốc và pH của môi trường.

Dễ tan trong dịch tiêu hóa (tan trong nước)

Độ hoà tan trong lipid cao dễ qua màng của tế bào

Vận chuyển thuốc bằng cách lọc

Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (100- 200), tan được trong nước nhưng không tan được trong mỡ sẽ chui qua các ống dẫn (d= 4- 40 Å) của màng sinh học do sự chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh. ống dẫn của mao mạch cơ vân có đường kính là 30 Å, của mao mạch não là 7- 9Å, vì thế nhiều thuốc không vào được thần kinh trung ương.

Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động (theo bậc thang nồng độ).

Những phân tử thuốc tan được trong nước/ mỡ sẽ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp.

Điều kiện của sự khuếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề mặt màng. Chất ion hóa sẽ dễ tan trong nước, còn chất không ion hóa sẽ tan được trong mỡ và dễ hấp thu qua màng.

Sự khuếch tán của acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của thuốc và pH của môi trường.

Thí dụ: khi uống 1 thuốc là acid yếu, có pKa = 4, gian 1 dạ dày có pH= 1 và gian 2 là huyết tương có pH = 7 (H.1)

Hình 1.2: Sự khuếch tán qua màng

áp dụng phương trình Henderson- Hasselbach, ta có:

ở gian 1 (dạ dày):

Vì chỉ phần không ion hóa và có nồng độ cao mới khuếch tán được qua màng cho nên acid này sẽ chuyển từ gian 1 (dạ dày) sang gian 2 (máu) và được hấp thu.

Trị số pKa của một số thuốc là acid yếu và base yếu được g hi ở bảng1. Nên nhớ rằng base có pKa cao là base mạnh và acid có pKa cao là acid yếu.

Bảng 1.1: Trị số pKa của một số thuốc là acid và base yếu (ở nhiệt độ 25⁰C)

Sự ion hóa của thuốc còn phụ thuộc vào pH môi trường.

Bảng 1.2: ảnh hưởng của pH đến sự ion hóa của salicylic acid có pKa = 3

Như vậy, salicylic acid (aspirin) đuợc hấp thu nhiều ở dạ dày và phần trên của ống tiêu hóa. Qua bảng này cho thấy khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu hoặc thuốc đã bị hấp thu ra ngoài, ta có thể thay đổi pH của môi trường.

Thí dụ phenobarbital (Luminal, Gardenal) là một acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường có pH cũng bằng 7,2 nên phenobarbital bị ion hóa 50%. Khi nâng pH của nước tiểu lên 8, độ ion hóa của thuốc sẽ là 86%, do đó thuốc không thấm được vào tế bà o. Điều này đã được dùng trong điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO ₃ 1,4% để base hóa nước tiểu, thuốc sẽ bị tăng thải trừ.

Đối với một chất khí (thí dụ thuốc mê bay hơi), sự khuếch tán từ không khí phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần của chất khí gây mê có trong không khí thở vào và độ hòa tan của khí mê trong máu.

Vận chuyển tích cực

Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một "chất vận chuyển" (carrier) đặc hiệu có sẵn trong màng sinh học.

Đặc điểm của sự vận chuyển này là:

Có tính bão hòa: do số lượng carrier có hạn

Có tính đặc hiệu: mỗi carrier chỉ tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với nó.

Có tính cạnh tranh: các thuốc có cấu trúc gần giống nhau có thể gắn cạnh tranh với 1 carrier, chất nào có ái lực mạnh hơn sẽ gắn được nhiều hơn.

Có thể bị ức chế: một số thuốc (như actinomycin D) làm carrier giảm khả năng gắn thuốc đểvận chuyển.

Hình thức vận chuyển: có hai cách

Vận chuyển thuận lợi (Vận chuyển tích cực thứ phát) : khi kèm theo carrier lại có cả sự chênh lệch bậc thang nồng độ, vì vậy sự vận chuyển này không cần năng lượng. Thí dụ vận chuyển glucose, pyramidon theo bậc thang nồng độ của Na ⁺

Vận chuyển tích cực thực thụ (Vận chuyển tích cực nguyên phát): là vận chuyển đi ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao hơn. Vì vậy đòi hỏi phải có năng lượng được cung cấp do ATP thuỷ phân, thường được gọi là các "bơm", thí dụ sự vận chuyển của Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺,I^-, acid amin.

Hình 1.3. Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Sự hấp thu

Hấp thu là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu để rồi đi khắp cơ thể, tới nơi tác dụng. Như vậy sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào:

Độ hòa tan của thuốc. Thuốc dùng dưới dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn dạng dầu, dịch treo hoặc dạng cứng

pH tại chỗ hấp thu vì có ảnh hưởng đến độ ion hóa và độ tan của thuốc.

Nồng độ của thuốc. Nồng độ càng cao càng hấp thu nhanh.

Tuần hoàn tại vùng hấp thu: càng nhiều mạch, càng hấp thu nhanh.

Diện tích vùng hấp thu. Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp thu nhanh.

Từ những yếu tố đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ thể sẽ có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu. Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trong quá trình hấp thu vào vòng tuần hoàn, một phần thuốc sẽ bị phá huỷ do các enzym của đường tiêu hóa, của tế bào ruột và đặc biệt là ở gan, nơi có ái lực với nhiều thuốc. Phần thuốc bị phá huỷ trước khi vào vòng tuần hoàn được gọi là "first pass metabolism" (chuyển hóa do hấp thu hay chuyển hóa qua gan lần thứ nhất vì thường là uống thuốc). Phần vào được tuần hoàn mới phát huy tác dụng dược lý, được gọi là sinh khả dụng (bioavailability) của thuốc (xin xem ở phần sau)

Sau đây sẽ điểm qua các đường dùng thuốc thông thường v à các đặc điểm của chúng.

Qua đường tiêu hóa

Ưu điểm là dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên.

Nhược điểm là bị các enzym tiêu hóa phá huỷ hoặc thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu. Đôi khi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm loét

Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm dưới lưỡi

Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hóa qua gan lần thứ nhất

Thuốc uống

Thuốc sẽ qua dạ dày và qua ruột với các đặc điểm sau:

ở dạ dày:

Có pH = 1- 3 nên chỉ hấp thu các acid yếu, ít bị ion hóa, như aspirin, phenylbutazon, barbiturat.

Nói chung ít hấp thu vì niêm mạc ít mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc ở dạdày không lâu.

Khi đói hấp thu nhanh hơn, nhưng dễ bị kích thích

ở ruột non:

Là nơi hấp thu chủ yếu vì có diện tích hấp thu rất rộng (> 40 m ²), lại được tưới máu nhiều, pH tăng dần tới base (pH từ 6 đến 8).

Thuốc ít bị ion hóa nhưng nếu ít hoặc không tan trong lipid (sulfaguanidin, streptomycin) thì ítđược hấp thu.

Thuốc mang amin bậc 4 sẽ bị ion hóa mạnh khó hấp thu, thí dụ các loại cura.

Các anion sulfat SO₄^{- -} không được hấp thu: MgSO₄, Na₂SO₄ chỉ có tác dụng tẩy.

Thuốc đặt trực tràng

Khi không dùng đường uống được (do nôn, do hôn mê, hoặc ở trẻ em) thì có dạ ng thuốc đặt vào hậu môn. Không bị enzym tiêu hóa phá huỷ, khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng sẽ qua gan, chịu chuyển hóa ban đầu.

Nhược điểm là hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn.

Thuốc tiêm

Tiêm dưới da: do có nhiều sợi thần kinh cảm giác nên đau, ít mạch máu nên thuốc hấp thu chậm

Tiêm bắp: khắc phục được hai nhược điểm trên của tiêm dưới da - một số thuốc có thể gây hoại tử cơ như ouabain, calci clorid thì không được tiêm bắp.

Tiêm tĩnh mạch: thuốc hấp thu nhanh, hoàn toàn, có thể điều chỉnh liều được nhanh. Dùng tiêm các dung dịch nước hoặc các chất kích ứng không tiêm bắp được vì lòng mạch ít nhạy cảm và máu pha loãng thuốc nhanh nếu tiêm chậm.

Thuốc tan trong dầu, thuốc làm kết tủa các thành phần của máu hay thuốc làm tan hồng cầu đều không được tiêm mạch máu.

Thuốc dùng ngoài

Thấm qua niêm mạc: thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điều trị tại chỗ. Đôi khi, do thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị c ác enzym phá huỷ trong quá trình hấp thu nên vẫn có tác dụng toàn thân: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê (lidocain, cocain) bôi tại chỗ, có thể hấp thu, gây độc toàn thân.

Qua da: ít thuốc có thể thấm qua được da lành. Các thuốc dùng ngoài (thuốc mỡ, thuốc xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông tại chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau.

Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng... thuốc có thể được hấp thu. Một số chất độc dễ tan trong mỡ có thể thấm qua da gây độc toàn thân (thuốc trừ sâu lân hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin)

Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch tại chỗ, dùng phương pháp ion di (iontophoresis) đều làm tăng ngấm thuốc qua da.

Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm và đều qua da, duy trì được lượng thuốc ổn định trong máu: cao dán scopolamin, estrogen, nitrit

Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cho nên cần thận trọng khi sử dụng, hạn chế diện tích bôi thuốc.

Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu là tác dụng tại chỗ. Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc có thể được hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng không mong muốn.

Các đường khác

Qua phổi: các chất khí và các thuốc bay hơi có thể được hấp thu qua các tế bào biểu mô phếnang, niêm mạc đường hô hấp. Vì diện tích rộng (80 - 100 m²) nên hấp thu nhanh. Đây là đường hấp thu và thải trừ chính của thuốc mê hơi. Sự hấp thu phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê trong không khí thở vào, sự thông khí hô hấp, độ hòa tan của thuốc mê trong máu ( hay hệ số phân ly máu: khí )

Một số thuốc có thể dùng dưới dạng phun sương để điều trị tại chỗ (hen phế quản).

Tiêm tuỷ sống: thường tiêm vào khoang dưới nhện hoặc ngoài màng cứng để gây tê vùng thấp(chi dưới, khung chậu) bằng dung dịch có tỷ trọng cao (hyperbaric solution) hơn dịch não tuỷ.

Thông số dược đông học của sự hấp thu: sinh khả dụng (F)

Định nghĩa:

Sinh khả dụng F (bioavailability) là tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính và vận tốc hấp thu thuốc (biểu hiện qua C_maxvà T_max) so với liều đã dùng. Sinh khả dụng phản ánh sự hấp thu thuốc.

ý nghĩa

Khi thay đổi tá dược, cách bào chế thuốc sẽ làm thay đổi độ hòa tan của thuốc (hoạt chất) và làm thay đổi F của thuốc. Như vậy, 2 dạng bào chế của cùng một sản phẩm có thể có 2 sinh khả dụng khác nhau. Khái niệm tương đương sinh học (bioequivalence) dùng để so sánh các F của các dạng bào chế khác nhau của 1 hoạt chất: F ₁/F₂.

Khi thay đổi cấu trúc hóa học, có thể làm F thay đổi:

Ampicilin có F = 50%

Amoxicilin (gắn thêm nhóm OH) có F = 95%

Sự chuyển hóa thuốc khi qua gan lần thứ nhất, hay chuyển hóa trước khi vào tuần hoàn (firstpass metabolism) làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Song đôi khi vì thuốc qua gan lại có thể được chuyển hóa thành chất có hoạt tính nên tuy sinh khả dụng của đường uống là thấp nhưng tác dụng dược lý lại không kém đường tiêm chích tĩnh mạch. Thí dụ propranolol có sinh khả dụng theo đường uống là 30% nhưng ở gan nó được chuyển hóa thành 4 - OH propranolol vẫn có hoạt tính như propranolol.

Các yếu tố làm thay đổi F do người dùng thuốc:

Thức ăn làm thay đổi pH hoặc nhu động của đường tiêu hóa.

Tuổi (trẻ em, người già): thay đổi hoạt động của các enzym.

Tình trạng bệnh lý: táo bón, tiêu chảy, suy gan.

Tương tác thuốc: hai thuốc có thể tranh chấp tại nơi hấp thu hoặc làm thay đổi độ tan, độ phân ly của nhau.

Sự phân phối

Sau khi được hấp thu vào máu, một phần thuốc sẽ gắn vào protein của huyết tương (các protein trong tế bào cũng gắn thuốc), phần thuốc tự do không gắn vào protein sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, vào nơi tác dụng (các receptor), vào mô dự trữ, hoặc bị chuyển hóa rồi thải trừ (H₁). Giữa nồng độ thuốc tự do (T) và phức hợp protein - thuốc (P- T) luôn có sự cân bằng động:

Quá trình phân phối thuốc phụ thuộc nhiều vào tuần hoàn khu vực. Tuỳ theo sự tưới máu, thường chia cơ thể thành 3 gian (H₂)

Hình 1.4. Hệ phân phối thuốc 3 gian

Hai loại yếu tố có ảnh hưởng đến sự phân phối thuốc trong cơ thể:

Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí gắn thuốc và pH của môi trường.

Về phía thuốc: trọng lượng phân tử, tỷ lệ tan trong nước và trong lipid, tính acid hay base, độ ion hóa, ái lực của thuốc với receptor.

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương

Vị trí gắn: phần lớn gắn vào albumin huyết tương (các thuốc là acid yếu) và vào α₁glycoprotein (các thuốc là base yếu) theo cách gắn thuận nghịch .

Tỷ lệ gắn: tuỳ theo ái lực của từng loại thuốc với protein huyết tương(bảng 1)

Bảng 1.3: Tỷ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào 3 yếu tố:

Số lượng vị trí gắn thuốc trên protein huyết tương

Nồng độ phân tử của các protein gắn thuốc

Hằng số gắn thuốc hoặc hằng số ái lực gắn thuốc

ý nghĩa của việc gắn thuốc vào protein huyết tương

Làm dễ hấp thu, chậm thải trừ vì protein máu cao nên tại nơi hấp thu, thuốc sẽ được kéo nhanhvào mạch.

Protein huyết tương là chất đệm, là kho dự trữ thuốc, sau khi gắn thuốc, sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do và chỉ có dạng tự do mới qua được các màng sinh học để phát huy tác dụng dược lý.

Nồng độ thuốc tự do trong huyết tương và ngoài dịch kẽ luôn ở trạng thái cân bằng. Khi nồng độ thuốc ở dịch kẽ giảm, thuốc ở huyết tương sẽ đi ra, protein gắn thuốc sẽ nhả thuốc để giữ c ân bằng.

Nhiều thuốc có thể cùng gắn vào 1 vị trí của protein huyết tương, gây ra sự tranh chấp, phụ thuộc vào ái lực của thuốc. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng tác dụng, có thể gây độc. Thí dụ trên người đang dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường , nay vì đau khớp, dùng thêm phenylbutazon, phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột.

Có khi thuốc đẩy cả chất nội sinh, gây tình trạng nhiễm độc chất nội sinh: salicylat đẩy bilirubin, sulfamid hạ đường huyết đẩy insulin ra khỏi vị trí gắn với protein.

Trong điều trị, lúc đầu dùng liều tấn công để bão hòa các vị trí gắn, sau đó cho liều duy trì đểổn định tác dụng.

Trong các trường hợp bệnh lý làm tăng - giảm lượng protein huyết tương (như suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già...), cần hiệu chỉnh liều thuốc.

Sự phân phối lại

Thường gặp với các thuốc tan nhiều trong mỡ, có tác dụng trên thần kinh trung ương và dùng thuốc theo đường tĩnh mạch. Thí dụ điển hình của hiện tượng này là gây mê bằng thiopental, một thuốc tan nhiều trong mỡ. Vì não được tưới máu nhiều, nồng độ thuốc đạt được tối đa trong não rất nhanh. Khi ngừng tiêm, nồng độ thiopental trong huyết tương giảm nhanh vì thuốc khuếch tán vào các mô, đặc biệt là mô mỡ. Nồng độ thuốc trong não giảm theo nồ ng độ thuốc trong huyết tương. Vì vậy khởi mê nhanh, nhưng tác dụng mê không lâu. Khi cho các liều thuốc bổ xung để duy trì mê, thuốc tích lũy nhiều ở mô mỡ. Từ đây thuốc lại được giải phóng lại vào máu để tới não khi đã ngừng cho thuốc, làm cho tác dụng c ủa thuốc trở nên kéo dài.

Các phân phối đặc biệt

Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương

Phương thức vận chuyển: thuốc phải vượt qua 3 "hàng rào"

Từ mao mạch não vào mô thần kinh (hàng rào máu - não): thuốc tan nhiều trong lipid thì dễ thấm, thuốc tan trong nước rất khó vượt qua vì các tế bào thần kinh đệm (astrocyte - tế bào hình sao) nằm rất sát nhau, ngay tại màng đáy, ngoài nội mô mao mạch.

Từ đám rối màng mạch vào dịch não tuỷ (hàng rào máu - màng não hoặc máu- dịch não tuỷ): như hàng rào trên; thuốc cần tan mạnh trong lipid.

Từ dịch não tuỷ vào mô thần kinh (hàng rào dịch não tuỷ - não), thực hiện bằng khuếch tán thụ động.

Các yếu tố quyết định tốc độ vận chuyển thuốc vào dịch não tuỷ và não thì cũng giống như nguyên tắc thấm qua màng sinh học, đó là:

Mức độ gắn thuốc vào protein huyết tương

Mức độ ion hóa của phần thuốc tự do (phụ thuộc vào pH và pKa)

Hệ số phân bố lipid/ nước của phần thuốc tự do không ion hóa (độ tan trong lipid)

Thuốc ra khỏi dịch não tuỷ được thực hiện một phần bởi cơ chế vận chuyển tích cực trong đám rối màng mạch (một hệ thống vận chuyển tích cực cho các acid yếu và một hệ thống khác cho các base yếu). Từ não, thuốc ra theo cơ chế khuếch tán thụ động, phụ thuộc chủ yếu vào độ tan trong lipid của thuốc.

Hàng rào máu - não còn phụ thuộc vào lứa tuổi và vào trạng thái bệnh lý: ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, lượng myelin còn ít, cấu trúc "hàng rào" còn chưa đủ "chặt chẽ" nên thuốc dễ khuếch tán được vào não. Penicilin không qua được màng não bình thường, nhưng kh i bị viêm, penicilin và nhiều thuốc khác có thể qua được.

Hàng rào máu não mang tính chất một hàng rào lipid không có ống dẫn, vì vậy, đối với những chất tan mạnh trong lipid, coi như không có hàng rào. Một số vùng nhỏ của não như các nhân bên của vùng dưới đồi, sàn não thất 4, tuyến tùng và thuỳ sau tuyến yên cũng không có hàng rào.

Kết quả của sự vận chuyển

Các thuốc tan nhiều trong mỡ sẽ thấm rất nhanh vào não, nhưng lại không ở lại được lâu (xin xem "sự phân phối lại").

Thuốc bị ion hóa nhiều, khó tan trong mỡ, khó thấm vào thần kinh trung ương: atropin sulfat, mang amin bậc 3, ít ion hóa, vào được TKTƯ; còn atropin methyl bromid, mang amin bậc 4, ion hóa mạnh, không vào được TKTƯ.

Có thể thay đổi sự phân phối thuốc giữa huyết tương và não bằng thay đổi pH của huyết tương: trong điều trị ngộ độc phenobarbital, truyền NaHCO ₃ để nâng pH của máu (7,6) vượt lên trên pH của dịch não tủy (7,3), làm cho nồng độ dạng ion hóa trong huyết tương của phenobarbital tăng cao nồng độ dạng không ion hóa giảm thấp sẽ kéo dạng không ion hóa của thuốc từ dịch não tuỷ vào máu.

Vận chuyển thuốc qua rau thai

Phương thức

Mao mạch của thai nhi nằm trong nhung mao được nhúng trong hồ máu của mẹ, vì vậy giữa máu mẹ và thai nhi có "hàng rào rau thai". Tính thấm của màng mao mạch thai nhi tăng theo tuổi thai. Sự thấm thuốc cũng theo quy luật chung:

Các thuốc tan trong mỡ sẽ khuếch tán thụ động: thuốc mê hơi, (protoxyd nitơ, halothan,cyclopropan), thiopental.

Vận chuyển tích cực: các acid amin, các ion Ca ⁺⁺, Mg⁺⁺.

Thẩm bào (pinocytosis) với các giọt huyết tương của mẹ

Kết quả

Trừ các thuốc tan trong nước có trọng lượng phân tử lớn trên 1000 (như dextran) và các aminbậc 4 (galanin, neostigmin) không qua được rau thai, rất nhiều thuốc có thể vào được máu thai nhi, gây nguy hiểm cho thai (phenobarbital, sulfamid, morphin), vì vậy, không nên coi là có "hàng rào rau thai".

Lượng thuốc gắn vào protein- huyết tương máu mẹ cao thì nồng độ thuốc tự do thấp, chỉ có thuốc tự do này mới sang được máu con, tại đây một phần thuốc này lại gắn vào protein huyết tương máu con, vì vậy nồng độ thuốc tự do trong máu con càng thấp. Để đạt được nồng độ thuốc tự do tương đương như máu mẹ, cần khoảng thời gian tới 40 phút. Ví dụ tiêm thiopental cho mẹ trong thời gian chuyển dạ, và sau 10 phút mẹ đẻ được thì nồng độ thiopental trong máu con vẫn chưa đạt được mức mê, điều đó giải thích vì sao bà mẹ đã ngủ mà lại có thể đẻ ra đứa con vẫn còn thức.

Ngoài ra, rau thai còn có nhiều enzym như cholinesterase, monoamin oxydase, hydroxylase cóthể chuyển hóa thuốc, làm giảm tác dụng để bảo vệ thai nhi.

Sự tích luỹ thuốc

Một số thuốc hoặc chất độc có mối liên kết rất chặt chẽ (thường là liên kết cộng hóa trị) với một số mô trong cơ thể và được giữ lại rất lâu, hàng tháng đến hàng chục nă m sau dùng thuốc, có khi chỉ là 1 lần: DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào xương, mầm răng, As gắn vào tế bào sừng...

Một số thuốc tích lũy trong cơ vân và các tế bào của mô khác với nồng độ cao hơn trong máu. Nếu sự gắn thuốc là thuận nghịch thì thuốc sẽ lại được giải phóng từ "kho dự trữ" vào máu (xin xem "sự phân phối lại"). Nồng độ quinacrin trong tế bào gan khi dùng thuốc dài ngày có thể cao hơn nồng độ huyết tương vài trăm lần do tế bào gan có quá trình vận chuyển tích cực kéo quinacrin vào trong tế bào.

Thông số dược động học của sự phân phối: thể tích phân phối (Vd)

Định nghĩa

Thể tích phân phối biểu thị một thể tích biểu kiến (không có thực) chứa toàn bộ lượng thuốc đã được đưa vào cơ thể để có nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huy ết tương.

D: liều lượng thuốc đưa vào cơ thể (mg) theo đường tĩnh mạch. Nếu theo đường khác thì phải tính đến sinh khả dụng : D x F

Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương đo ngay sau khi phân phối và trước khi thải trừ.

Vd: thể tích không có thực, tính bằng L (lít) hoặc L/ kg.

Thí dụ: một người nặng 60 kg, có lượng nước trong có thể là 36 L (60% trọng lượng cơ thể), đã uống 0,5 mg (500 µg) digoxin có F theo đường uống là 0,7. Đo nồng độ digoxin trong huyết tương thấy Cp= 0,7 ng/ mL (0,0007 mg/ mL).

Vd = 500L , lớn bằng gần 14 lần lượng nước trong cơ thể nên là thể tích biểu kiến.

Nhận xét và ý nghĩa lâm sàng

Vd nhỏ nhất là bằng thể tích huyết tương (3L hoặc 0,04L/ kg). Không có giới hạn trên cho Vd. Vd càng lớn chứng tỏ thuốc càng gắn nhiều vào mô: điều trị nhiễm khuẩn xương khớp nên chọn kháng sinh thích hợp có Vd lớn.

Khi biết Vd của thuốc, có thể tính được liều cần dùng để đạt nồng độ huyết tương mong muốn: D = Vd x Cp

Xem tiếp

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP