✴️ Linezolid trong điều trị lao kháng thuốc

Mở đầu

Sự phát triển của phác đồ điều trị lao đa kháng thuốc bằng đường uống trong 6 tháng đánh dấu một thành tựu to lớn trong việc kiểm soát lao trong cả thập kỷ. Kết quả của nghiên cứu Nix-TB được công bố vào năm 2020 đã cho thấy phác đồ điều trị phối hợp 2 thuốc bedaquiline và pretomanid với một kháng sinh nhóm oxazolidinone (linezolid) trong 6 – 9 tháng ở bệnh nhân lao kháng thuốc hoặc lao đa kháng thuốc phức tạp mang lại nhiều lợi ích về kết cục lâm sàng cho khoảng 90% bệnh nhân tại thời điểm 6 tháng sau khi kết thúc điều trị. Tuy nhiên, hiệu lực của phác đồ cũng đi kèm với những tác động bất lợi, cụ thể là có 81% bệnh nhân bị mắc bệnh thần kinh ngoại biên và 48% bệnh nhân bị suy giảm chức năng tủy xương. Cả 2 bệnh lý này đều là những biến chứng đã được biết rõ của linezolid^{1, 2}.

Cân bằng lợi ích và nguy cơ – tâm điểm của phác đồ điều trị mới

Báo cáo của thử nghiệm ZeNix đã giải đáp phần nào thắc mắc về vấn đề liệu giảm thời gian điều trị bằng linezolid với cùng liều lượng (1200 mg) trong 26 tuần có thể không gây ảnh hưởng đến hiệu lực của linezolid nhưng mang đến ít tác động bất lợi hơn. Tổng cộng có 181 bệnh nhân tham gia thử nghiệm. Bệnh nhân tham gia thử nghiệm đều bị lao kháng thuốc, 88% bệnh nhân mắc lao siêu kháng thuốc (cụ thể là bệnh nhân đề kháng với rifampin, fluoroquinolone và tác nhân điều trị lao bằng đường tiêm) hoặc lao tiền siêu kháng thuốc (cụ thể là bệnh nhân mắc lao đề kháng với rifampin, fluoroquinolone hoặc tác nhân điều trị lao đường tiêm). Những người tham gia thử nghiệm được phân ngẫu nhiên để được điều trị bằng bedaquiline và pretomanid với linezolid ở liều 1200 mg/ngày trong 26 tuần hoặc 9 tuần hoặc với linezolid ở liều 600 mg/ngày trong 26 tuần hoặc 9 tuần³.

Kết quả cho thấy hiệu lực của phác đồ điều trị giảm nhẹ với liều linezolid thấp hơn, cụ thể:

• 93% bệnh nhân được điều trị với liều 1200 mg/ngày trong 26 tuần có kết cục lâm sàng tốt, trong khi đó tỷ lệ này ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng liều 600 mg/ngày là 91%.
• Khi giảm thời gian điều trị từ 26 tuần xuống còn 9 tuần, hiệu quả điều trị của linezolid giảm đi nhiều hơn và chênh lệch giữa 2 chế độ liều cũng rõ ràng hơn, cụ thể khi được điều trị trong thời gian 9 tuần, 89% bệnh nhân nhóm được điều trị bằng linezolid liều 1200 mg/ngày có kết cục lâm sàng tốt và tỷ lệ này ở nhóm điều trị bằng liệu 600 mg/ngày là 84%.
• Tỷ lệ mắc bệnh thần kinh ngoại biên và suy giảm chức năng tủy xương đồng thời cũng giảm đi khi giảm thời gian điều trị và giảm liều linezolid. Đối với liều linezolid 1200mg/ngày trong vòng 26 tuần, tỷ lệ bệnh nhân bị bệnh thần kinh ngoại biên và suy giảm chức năng tủy xương lần lượt là 38% và 22%, tỷ lệ này ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng linezolid liều 600 mg/ngày trong 9 tuần là 13%và 7% tương ứng. Có sự cân bằng giữa hiệu lực và tác động có hại với linezolid liều 600 mg/ngày trong 26 tuần. Khi 91% bệnh nhân có kết cục lâm sàng tốt và tỷ lệ mắc bệnh thần kinh ngoại biên và suy giảm chức năng tủy xương lần lượt là 24% và 2%.

Vào tháng 02 năm 2022, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã thảo luận về vấn đề điều trị lao đa kháng và kháng rifampin. Từ bằng chứng của các thử nghiệm ZeNix, TB-PRACTECAL và NEXT, WHO đã đưa ra kết luận rằng phác đồ 3 thuốc bedaquiline – pretomanid – moxifloxacin phối hợp với linezolid ở liều 600 mg/ngày có thể sử dụng để điều trị bệnh nhân ≥ 14 tuổi mắc lao đa kháng hoặc kháng rifampin trong thời gian dài, bất kể trạng thái miễn dịch của bệnh nhân^{1, 3 – 5}.

Thử nghiệm ZeNix và hướng dẫn mới của WHO là những tiến bộ chính trong điều trị lao kháng thuốc. Tuy nhiên, những kết luận này được đưa ra lại dẫn đến các thách thức khác cho những chương trình phòng và điều trị lao quốc gia chú trọng đến vấn đề an toàn khi sử dụng thuốc, đặc biệt là ở những nước có thu nhập thấp và thu nhập trung bình. Những chương trình điều trị lao này thường đòi hỏi những phác đồ có tính khả dụng cao và có thể chi trả, chứa ít thuốc, có ít tác động bất lợi và có thể đạt hiệu quả điều trị sau tối đa 6 tháng. Việc có tới hơn ¼ bệnh nhân mắc biến cố có hại là bệnh thần kinh ngoại biên khi được điều trị bằng linezolid ở liều 600 mg/ngày trong 26 tuần có thể là một trở ngại để đưa lizenolid vào phác đồ điều trị.

Bàn luận

Mối ưu tiên hiện là tìm ra sự cân bằng tốt hơn giữa hiệu lực và tính toàn của phác đồ điều trị mới bằng linezolid kéo dài. Thử nghiệm TB-PRACTECAL đang tiến hành nghiên cứu với chiến lược điều trị giảm liều linezolid xuống 300 mg/ngày tại thời điểm hoặc trước thời điểm 16 tuần. Chiến lược này có thể làm giảm độc tính của linezolid.

Sutezolid và delpazolid là những kháng sinh oxazolidinone thế hệ kế tiếp có thể mang lại hiệu lực tương tự linezolid, với ít độc tính hơn. Cả 2 thuốc này đang được đánh giá trong thử nghiệm DECODE. DECODE tiến hành đánh giá hiệu lực, tính an toàn, dược động, mối quan hệ giữa liều – đáp ứng khi điều trị bằng pahcs đồ bedaquiline – delamanid – moxifloxacin trong 3 – 4 tháng ở người lớn nhiễm lao phổi còn nhạy cảm^{1, 6, 7}.

Tài liệu tham khảo

1. Guy Thwaites and Nhung V. Nguyen. Linezolid for Drug-Resistant Tuberculosis. N Engl J Med 2022; 387:842-843. DOI: 10.1056/NEJMe2208554
2. Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al. Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2020;382:893-902.
3. Conradie F, Bagdasaryan TR, Borisov S, et al. Bedaquiline–pretomanid–linezolid regimens for drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2022;387:810-823.
4. World Health Organization. Rapid communication: key changes to the treatment of drug-resistant tuberculosis. May 2, 2022
5. Esmail A, Oelofse S, Lombard C, et al. An all-oral 6-month regimen for multidrug-resistant tuberculosis: a multicenter, randomized controlled clinical trial (the NExT study). Am J Respir Crit Care Med 2022;205:1214-1227.
6. Wallis RS, Dawson R, Friedrich SO, et al. Mycobactericidal activity of sutezolid (PNU-100480) in sputum (EBA) and blood (WBA) of patients with pulmonary tuberculosis. PLoS One 2014;9(4):e94462-e94462.
7. Kim JS, Kim YH, Lee SH, et al. Early bactericidal activity of delpazolid (LCB01-0371) in patients with pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2022;66(2):e0168421-e0168421.