Giải phẫu bệnh học: Bệnh lý hạch limphô (P1)

CẤU TRÚC HẠCH LIMPHÔ

HỆ LIMPHÔ

Các cơ quan limphô trung ương gồm tủy xương và tuyến ức, là nơi tạo ra các tế bào limphô B và limphô T trưởng thành từ các tế bào nguồn của tủy xương. Các tế bào limphô B và T này mang các kháng nguyên bề mặt đặc hiệu cho mỗi dòng, có khả năng tạo đáp ứng miễn dịch khi tiếp xúc với kháng nguyên ở các cơ quan limphô ngoại vi.

Các cơ quan limphô ngoại vi gồm lách, hạch limphô và mô limphô niêm mạc (mucosa - associated lymphoid tissue - MALT), là nơi hoạt hoá, chuyển dạng và tăng sản của các tế bào B và T, tạo ra các tế bào thực hiện (effector cells) và tế bào nhớ (memory cells) tham gia vào các đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống lại sự xâm nhập của kháng nguyên lạ.

CẤU TRÚC HẠCH LIMPHÔ

Hạch limphô nằm dọc trên đường đi của các mạch bạch huyết. Hạch có hình bầu dục, đường kính dọc từ 2-20 mm, trung bình là 15 mm. Hạch thường tập trung lại thành từng nhóm, nhận dòng bạch huyết dẫn lưu về từ một vùng cơ thể.

Bao quanh hạch là lớp vỏ bao sợi. Từ mặt trong vỏ bao tách ra các vách mô liên kết sợi, phân nhánh đi sâu vào trong nhu mô hạch.

Nhu mô hạch có thể được chia làm 3 vùng: vùng vỏ, vùng cận vỏ và vùng tủy. (Hình 1)

Hình 1: Sơ đồ cấu trúc hạch limphô.

Vùng vỏ: chứa các nang limphô gồm những nang limphô sơ cấp và những nang limphô thứ cấp. Đây là vùng phân bố của các limphô bào B.

Nang limphô sơ cấp được tạo thành từ những limphô bào B trưởng thành nằm trong một mạng lưới tạo bởi các tế bào tua nang (follicular dendritic cells). Tế bào tua nang, có nguồn gốc từ tế bào nguồn trung mô, có chức năng trình diện kháng nguyên cho các limphô bào B.

Nang limphô thứ cấp cấu tạo bởi một viền limphô bào B nhỏ (limphô bào B trưởng thành), còn gọi là vùng viền, vây quanh một trung tâm mầm sáng. Trung tâm mầm được hình thành khi có kích thích kháng nguyên, là nơi limphô bào B trải qua các giai đoạn thay đổi hình dạng, phân chia tế bào để cuối cùng tạo ra được các tương bào, sản xuất kháng thể đặc hiệu có ái lực cao đối với kháng nguyên lạ xâm nhập (Hình 2).

Hinh 2: A. Cấu trúc 1 nang limphô thứ cấp gồm trung tâm mầm với 2 vùng tối (1) và sáng (2), được bao bên ngoài bởi vùng viền (3). B. Ở độ phóng đại lớn, có thể phân biệt giữa nguyên tâm bào (1) và tâm bào (2).

Có thể tóm tắt quá trình tăng sinh và biệt hoá của các limphô bào B khi có kích thích của kháng nguyên như sau (Hình 3):

Kháng nguyên lạ xâm nhập vào cơ thể, theo mạch bạch huyết đến vào hạch; các kháng nguyên này sẽ được các đại thực bào trong xoang bạch huyết dưới vỏ và tế bào tua nang bắt giữ và trình diện với các limphô bào B trưởng thành (limphô bào B nhỏ). Đáp ứng miễn dịch nguyên phát xảy ra ngay sau khi các limphô bào B nhỏ nằm trong vùng vỏ hạch giữa các nang limphô, tiếp xúc lần đầu tiên với kháng nguyên. Các limphô bào B nhỏ chuyển dạng thành nguyên bào miễn dịch B (immunoblast B) có kích thước lớn, nhân tròn, hạch nhân rất rõ nằm giữa nhân, bào tương ái kiềm; nguyên bào miễn dịch tăng sinh, biệt hoá thành tương bào chế tiết kháng thể IgM; các tương bào này chỉ có đời sống ngắn (khoảng 3 ngày) và kháng thể tiết ra chưa có ái lực cao với kháng nguyên. Ở giai đoạn muộn của đáp ứng miễn dịch nguyên phát (khoảng 3 đến 7 ngày sau khi tiếp xúc kháng nguyên) và trong đáp ứng miễn dịch thứ phát, limphô bào B nhỏ đã tiếp xúc với kháng nguyên sẽ di chuyển vào trong các nang limphô sơ cấp, hoạt động tăng sinh rất mạnh tạo ra trung tâm mầm, biến nang limphô sơ cấp thành nang limphô thứ cấp.

Mỗi trung tâm mầm chứa khoảng 10.000 đến 15.000 tế bào B, được hình thành do sự tăng sinh của 3 đến 10 limphô bào B nhỏ, qua các giai đoạn sau:

Nguyên tâm bào (centroblasts): là tế bào lớn nhân không khía, có vài hạch nhân nằm sát màng nhân và một viền mỏng bào tương ái kiềm, tập trung tại một cực của trung tâm mầm tạo thành vùng tối của trung tâm mầm. Các nguyên tâm bào có khả năng tăng sinh mạnh, trong quá trình tăng sinh này sẽ diễn ra hiện tượng tái tổ hợp gen mã hoá vùng C của chuỗi nặng và siêu đột biến thân tại gen mã hoá vùng V của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ, nhằm chuyển đổi lớp kháng thể bề mặt (từ IgM sang IgG, IgA, IgE) và tăng ái lực của kháng thể đối với kháng nguyên. Các nguyên tâm bào có ái lực kém đối với kháng nguyên lạ sẽ bị loại bỏ bằng cơ chế tự hủy và được thu dọn bởi các đại thực bào. Các nguyên tâm bào có ái lực cao được giữ lại, biệt hoá thành các tâm bào (centrocytes).

Tâm bào có kích thước trung bình, nhân có khía, hạch nhân không rõ, bào tương ít, tập trung tại một cực của trung tâm mầm, tạo thành vùng sáng của trung tâm mầm. Tâm bào không còn khả năng tăng sinh, sẽ biệt hóa thành tương bào chế tiết kháng thể IgG, IgA hoặc IgE có ái lực cao với kháng nguyên. Các tương bào này có đời sống dài (có thể suốt đời), sẽ rời nang limphô để vào trong các dây tủy hạch; 10% số tương bào sẽ rời hạch, theo dòng tuần hoàn đến cư trú trong tuỷ xương. Một số tâm bào khác sẽ trở thành tế bào B nhớ nằm tại vùng rìa bên ngoài vùng viền. Khi gặp lại kháng nguyên lạ lần thứ hai, tế bào B nhớ nhanh chóng chuyển thành tương bào, nhờ vậy đáp ứng miễn dịch thứ phát bao giờ cũng nhanh và mạnh hơn.

Hình 3: Sơ đồ các giai đoạn biệt hoá của các tế bào limphô dòng T và B.

(Vùng cận vỏ: nằm ngay dưới các nang limphô, chứa limphô bào T nhỏ (limphô bào T trưởng thành) nằm trong mạng lưới tạo bởi các tế bào tua chân xen kẽ và các tĩnh mạch sau mao mạch. Tế bào tua chân xen kẽ (interdigitating dendritic cells) có nguồn gốc từ tế bào mầm của tủy xương. Tĩnh mạch sau mao mạch có cấu trúc đặc biệt, được lót bởi tế bào nội mô cao và là nơi các limphô bào rời hệ tuần hoàn máu vào mô limphô. Sau khi tiếp xúc với kháng nguyên do tế bào tua chân xen kẽ trình diện, các limphô bào T nhỏ chuyển dạng thành nguyên bào miễn dịch T (immunoblast T) có kích thước lớn, nhân tròn, hạch nhân rõ nằm giữa, bào tương ái kiềm, có thể không phân biệt được với nguyên bào miễn dịch B. Nguyên bào miễn dịch T có khả năng tăng sinh mạnh, tạo ra nhiều tế bào T thực hiện (effector T cells) gồm tế bào T hỗ trợ CD4+ và T gây độc tế bào CD8+; và các tế bào T nhớ (memory T cells).

Vùng tủy: cấu tạo bởi các dây tủy - chứa các limphô bào và tương bào, xen kẽ với các xoang tủy.

Bạch huyết vào hạch bằng các mạch đến xuyên qua vỏ bao hạch, đổ vào xoang bạch huyết dưới vỏ đến xoang quanh nang (nằm trong vùng vỏ) rồi vào xoang tủy (nằm trong vùng tủy). Trong các xoang có nhiều mô bào (có khả năng thực bào). Xoang tủy hợp với xoang dưới vỏ của vùng rốn hạch tạo thành mạng lưới bạch huyết dẫn dòng bạch huyết đi ra khỏi hạch bằng một mạch đi.

Động mạch cấp máu cho hạch đi vào hạch qua rốn hạch. Động mạch phân nhánh nhỏ dần, theo các vách mô liên kết, tạo thành các mạng lưới mao mạch ở vùng vỏ và vùng cận vỏ. Máu sau đó đổ vào các tiểu tĩnh mạch, đến tĩnh mạch vùng tủy và thoát ra ngoài qua rốn hạch.

KIỂU HÌNH MIỄN DỊCH (immunophenotype)

Ở mỗi giai đoạn phát triển và biệt hoá, các tế bào máu (bao gồm cả các limphô bào) biểu lộ một tập hợp kháng nguyên khác nhau. Tập hợp kháng nguyên này được gọi là kiểu hình miễn dịch của tế bào máu. Như vậy người ta có thể phân biệt được tế bào limphô đang ở giai đoạn nào trong quá trình phát triển, chuyển dạng và biệt hoá của nó dựa trên tập hợp kháng nguyên mà nó biểu lộ, hay nói cách khác, dựa vào kiểu hình miễn dịch của nó. (Hình 4)

Hình 4: Kiểu hình miễn dịch của các limphô bào dòng B và T ở những giai đoạn phát triển, chuyển dạng và biệt hoá khác nhau. (TdT: terminal deoxynucleotidyl transferase; TCR: T cell receptor; DR: kháng nguyên phức hợp chủ yếu hoà hợp mô lớp II; sIg: surface immunoglobilin, kháng thể bề mặt).

Để xác định kiểu hình miễn dịch, người ta sử dụng các kháng thể đặc hiệu nhận diện kháng nguyên có trên bề mặt hoặc trong bào tương của các tế bào limphô. Có trên 1000 kháng thể được sản xuất ra từ nhiều phòng thí nghiệm khác nhau và có nhiều kháng thể khác nhau cùng nhận diện một kháng nguyên; do đó, để có thể thông hiểu nhau dễ dàng, người ta đã đưa ra một hệ thống danh pháp chuẩn hoá quốc tế, được gọi là các CD (Cluster Designation - Nhóm định danh). Có nhiều CD khác nhau, mỗi CD được đánh số và mỗi CD là một nhóm các kháng thể khác nhau cùng nhận diện một kháng nguyên. Thí dụ: CD20 là nhóm gồm các kháng thể khác nhau như Leu-16, B1 cùng nhận diện một kháng nguyên nằm trên tế bào limphô B; CD3 là nhóm gồm các kháng thể Leu-4, OKT3, T3 cùng nhận diện một kháng nguyên nằm trên tế bào limphô T.

Trong quá trình tăng sinh và biệt hoá, các limphô bào có kiểu hình miễn dịch thay đổi. Thí dụ: nguyên bào limphô B là một tiền thân của limphô bào B, có ở cơ quan limphô trung ương và có kiểu hình miễn dịch CD34, TdT, HLA-DR, CD10, CD19, CD20, CD22, CD45, CD79a. Khi biệt hoá thành limphô bào B trưởng thành thành thục miễn dịch, nó sẽ mang kiểu hình miễn dịch khác: mất biểu hiện TdT, CD10 và CD34, biểu hiện kháng thể bề mặt IgM và IgD, CD19, CD20, CD22, CD79a, CD5. Khi chuyển dạng thành nguyên tâm bào, kiểu hình miễn dịch tiếp tục thay đổi: kháng thể bề mặt IgM và IgD được chuyển lớp thành IgG, IgA hoặc IgE, thêm biểu hiện của protein bcl-6, CD79a. Khi thành tương bào thì thêm biểu hiện CD138, mất biểu hiện kháng thể bề mặt nhưng chế tiết được kháng thể IgG, IgA hoặc IgE.

Hai phương pháp chính thường được dùng để xác định kiểu hình miễn dịch của tế bào dòng limphô: Hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry) và Đo tế bào dòng chảy (Flow cytometry). Hai kỹ thuật này hỗ trợ nhau giúp chẩn đoán bệnh lý của các tế bào mô tạo huyết.

CHỨC NĂNG HẠCH LIMPHÔ

Hạch có hai chức năng quan trọng, liên hệ chặt chẽ với nhau:

Lọc dịch bạch huyết, thực bào các vi trùng và vật lạ, v.v.

Miễn dịch: các phần tử trên cũng đồng thời là các kháng nguyên lạ có khả năng kích thích tạo đáp ứng miễn dịch. Tùy theo loại đáp ứng miễn dịch (miễn dịch dịch thể hoặc miễn dịch qua trung gian tế bào) mà các vùng hạch liên quan sẽ có những thay đổi.

VIÊM HẠCH

Viêm hạch được phân thành 3 loại (Hình 5): viêm hạch cấp tính, viêm hạch mãn tính và viêm hạt.

Tác nhân gây bệnh có thể là các vi sinh vật như virút, vi trùng, nấm, ký sinh trùng…

Hình 5: Sơ đồ viêm hạch.

VIÊM HẠCH CẤP TÍNH

Lâm sàng: hạch sưng to và đau. Trường hợp nặng, nhu mô hạch bị hoại tử, hình thành các ổ áp xe lớn, hạch trở nên phập phều. Da trên hạch viêm đỏ và có thể dò mủ trong trường hợp nhiễm trùng lan tràn đến da và mô dưới da.

Đại thể: hạch to mềm, mặt cắt hạch phồng, đỏ xám, sung huyết.

Vi thể: ở giai đoạn sớm, các xoang bạch huyết dãn rộng do tăng lưu lượng bạch huyết đến hạch. Các mạch máu dãn rộng, vỏ bao hạch bị phù, trung tâm mầm tăng sản tạo ra những nang limphô thứ cấp với nhiều hình ảnh phân bào, bạch cầu đa nhân trung tính xâm nhập vào tâm mầm và các xoang bạch huyết. Nếu nhiễm trùng nặng, nhu mô hạch hoại tử và tạo thành ổ áp xe chứa nhiều bạch cầu đa nhân thoái hóa.

Sau điều trị nhiễm trùng, hạch có thể trở lại cấu trúc bình thường hoặc bị xơ hoá nếu cấu trúc hạch đã bị phá hủy quá nhiều.

VIÊM HẠCH MÃN TÍNH

Khi một hạch viêm cấp tính không được điều trị đầy đủ hoặc viêm hạch tái đi tái lại nhiều lần, hạch viêm trở thành mãn tính.

Đại thể: hạch viêm mãn tính có thể sưng to, không đau, mật độ dai và chắc; hoặc bị xơ hoá teo nhỏ lại.

Vi thể: Vùng vỏ hạch, các nang limphô tăng hoạt động, trung tâm mầm dãn rộng. Trong vùng cận vỏ có tăng sản các tế bào limphô và các tĩnh mạch sau mao mạch. Vùng tủy hạch có nhiều tương bào và limphô bào. Vỏ bao hạch và các vách xơ thường dày, thấm nhập nhiều limphô bào.

VIÊM HẠT

Có thể do nhiều tác nhân khác nhau: nhiễm trùng (vi trùng lao), nhiễm nấm, phản ứng với dị vật, bệnh sarcoidosis, v.v.

Hình ảnh mô học đặc trưng là sự hiện diện của các u hạt trong nhu mô hạch. U hạt là những nốt được tạo bởi các tế bào dạng biểu mô và đại bào nhiều nhân, bao quanh bởi một viền tế bào limphô. Kích thước u hạt khoảng 1-2mm đường kính.

Một tác nhân gây viêm hạt thường gặp là vi khuẩn lao (mycobacterium tuberculosis). Hạch sưng to, 1 phần hay toàn bộ nhu mô hạch bị xâm chiếm bởi các nang lao. Nang lao được tạo thành từ một hay nhiều u hạt lao, cấu tạo bởi các tế bào dạng biểu mô, đại bào Langhans, tương bào, limphô bào, ở trung tâm có hoại tử bã đậu (xem hình 27, chương viêm và sửa chữa).

HẠCH TĂNG SẢN PHẢN ỨNG

Hạch tăng kích thước do tăng sản một hoặc nhiều thành phần tế bào của hạch, phản ứng lại với các kích thích kháng nguyên. Đây là một tổn thương lành tính và có tính khả hồi (Hình 6). Rất nhiều tác nhân kích thích hạch tăng sản phản ứng (vi trùng, virút, hoá chất, môi trường ô nhiễm, thuốc, v.v.). Hạch sưng to (thường < 1,5cm), mật độ mềm hoặc chắc, giới hạn rõ, di động.

Tùy kháng nguyên có khả năng kích thích gây đáp ứng miễn dịch dịch thể hay miễn dịch qua trung gian tế bào, hình ảnh tăng sản của hạch sẽ khác nhau. Có 4 hình thái mô học chính:

Hình 6: Sơ đồ các hình thái tăng sản phản ứng lành tính của hạch.

TĂNG SẢN NANG

Tăng sản nang thường gặp trong các nhiễm trùng mãn tính do các tác nhân kích thích gây đáp ứng miễn dịch dịch thể. Một số nguyên nhân có thể kể đến gồm: viêm khớp dạng thấp, giai đoạn sớm của nhiễm HIV (human immunodeficiency virus), viêm amiđan, nhiễm toxoplasma, v.v.

Vi thể: các trung tâm mầm tăng sản, giãn rộng, chứa các tế bào limphô B ở những giai đoạn biệt hoá khác nhau. Vùng quanh nang thấm nhập tương bào, nguyên bào miễn dịch.

Cần phân biệt hình ảnh tăng sản nang với hình ảnh nang của limphôm không Hodgkin dạng nang. Nang limphô tăng sản: (1) hạch vẫn bảo tồn cấu trúc bình thường; (2) các nang limphô có kích thước và hình dạng rất khác nhau; (3) trung tâm mầm phân cực rõ, đa dạng tế bào, nhiều đại thực bào và phân bào; (4) viền quanh tâm mầm là các tế bào limphô bình thường. (Hình 7)

Hình 7: Hạch tăng sản nang, các nang limphô kích thước và hình dạng không đều (A); Trung tâm mầm đa dạng tế bào, nhiều đại thực bào và phân bào (B).

TĂNG SẢN VÙNG CẬN VỎ

Tăng sản vùng cận vỏ thường gặp trong nhiễm virút, sau chích ngừa bệnh đậu mùa, hoặc do phản ứng với một số thuốc.

Vi thể: tế bào T tăng sinh và biệt hóa thành các nguyên bào miễn dịch. Tăng sản lan rộng vùng cận vỏ đôi khi xoá mất các trung tâm mầm, thay vào đó là rất nhiều các tế bào limphô, nguyên bào miễn dịch T. Các tĩnh mạch sau mao mạch cũng có thể tăng số lượng. (Hình 8)

Hình 8: Hạch tăng sản vùng cận vỏ, vùng cận vỏ tăng sản, xoá gần hết các trung tâm mầm (A); Tăng sản các tĩnh mạch sau mao mạch (B).

TĂNG SẢN XOANG

Tăng sản xoang thường gặp ở các hạch dẫn lưu từ các khối ung thư.

Vi thể: Các xoang dãn rộng, chèn ép phần nhu mô còn lại. Trong xoang chứa đầy dịch và các mô bào tăng sinh mạnh. Vùng tủy hạch lớn rộng ra do chứa nhiều mô bào. Các tế bào này có thể xếp thành đám đặc. (Hình 9)

Hình 9: Hạch tăng sàn xoang, các xoang dãn rộng, chứa đầy mô bào tăng sản (mũi tên).

TĂNG SẢN HỖN HỢP

Tăng sản hỗn hợp khi có hình ảnh phối hợp của 3 loại tăng sản trên. Tác nhân gây bệnh kích thích hạch tăng sản các nang limphô, trung tâm mầm dãn rộng, kèm theo hiện tượng tăng sinh các nguyên bào miễn dịch và các tế bào limphô trong mô limphô chen giữa các nang, đôi khi có hiện tượng tăng sản xoang với các xoang dãn rộng chứa đầy mô bào. Có thể gặp tăng sản hỗn hợp trong các bệnh như tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn, nhiễm toxoplasma, bệnh mèo cào.

Xem tiếp: Giải phẫu bệnh học: Bệnh lý hạch limphô (P2)

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP