Ứ sắt (P7)

TÁC DỤNG PHỤ CỦA DEFERASIROX

Trên đường tiêu hóa

Rối loạn tiêu hóa nhẹ, và thoáng qua, xảy ra ở 15% bệnh nhân và bao gồm đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy và táo bón, kéo dài ít hơn 8 ngày. Những triệu chứng này hiếm khi cần phải điều chỉnh liều hoặc ngưng thuốc.

Phát ban

Phát ban xảy ra ở 11% bệnh nhân, thường ngứa, dạng dát sẩn, và toàn thân, nhưng đội khi chỉ giới hạn ở lòng bàn tay, lòng bàn chân. Trường hợp điển hình ban thường xuất hiện trong vòng 2 tuần đầu điều trị. Chỉ có một số ít bệnh nhân cần phải ngưng điều trị hẳn, ban nhẹ thì thường tự khỏi và không cần phải giảm liều.

Tăng creatinine máu

Tăng creatinine máu ≥ 30% trong ít nhất hai bài viết liên tiếp được thấy ở 38% bệnh nhân dùng deferasirox, gặp nhiều nhất là ở liều 20 và 30 mg/kg/ngày (Cappellini, 2006). Sự tăng này thường thoáng qua và nói chung trong giới hạn bình thường, không bao giờ vượt quá hai lần giới hạn trên của mức creatinine bình thường và thường gặp hơn ở những bệnh nhân có nồng độ sắt trong gan và ferritin huyết thanh giảm ngoạn mục. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, dự định giảm liều 33-50% nếu creatinine huyết thanh tăng ít nhất 2 lần liên tiếp trên 33% bình thường. Vì creatinine có thể tự trở về bình thường trong một số trường hợp nên chỉ cần giảm liều trong ít trường hợp (13%). Khoảng 25% những trường hợp này, creatinine sau đó trở về bình thường, những trường hợp còn lại creatinine vẫn duy trì ổn định ở mức giữa bình thường và mức tăng tối đa trước khi giảm liều. Theo dõi trong vòng 3 năm, không có trường hợp suy thận tiến triển nào được báo cáo khi sử dụng và chỉnh liều như trên. Những nghiên cứu về cơ chế tăng creatinine máu đang được thực hiện.

Tác dụng trên gan

Nói chung ALT giảm song song với sự cải thiện LIC (Deugnier 2005). Hai trong số 296 bệnh nhân có tăng ALT hơn 2 lần giới hạn trên của mức bình thường trong khi sử dụng deferasirox 1 năm và được cho là do thuốc.

Các tác dụng khác

Không có trường hợp mất bạch cầu hạt, bệnh khớp hay chậm phát triển nào liên quan đến việc sử dụng thuốc. Một nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên trong 1 năm so sánh 296 bệnh nhân dùng deferasirox với 290 bệnh nhân dùng desferrioxamine, các tác dụng phụ như điếc hay giảm thính lực gặp ở 8 bệnh nhân dùng deferasirox và 7 bệnh nhân dùng desferrioxamine. Đục thủy tinh thể gặp ở 2 bệnh nhân dùng deferasirox và 5 bệnh nhân dùng desferrioxamine (Cappellini, 2006).

Những thuận lợi và ảnh hưởng lên chất lượng cuộc sống

Những nghiên cứu so sánh sự hài lòng và thuận tiện khi sử dụng deferasirox và desferrioxamine ở bệnh nhân thalassemia thể nặng cho thấy một tỉ lệ đáng kể ưa thích dùng deferasirox hơn (Cappellini, 2006). Có 6% bệnh nhân phải ngưng dùng deferasirox sau 1 năm so với 4% bệnh nhân ngưng dùng desferrioxamine (Cappellini, 2005) và 15% của deferiprone (Cohen, 2000). Dựa trên những bệnh nhân thalassemia đã được báo cáo ưa chuộng deferasirox hơn desferrioxamine, những dữ kiện về tuân thủ điều trị đối với desferrioxamine đã được công bố và khả năng xảy ra biến chứng của ứ sắt liên quan đến việc tuân thủ điều trị desferrioxamine, mức chi phí-hiệu quả trên đơn vị 1 năm sống có chất lượng (QALY) thu được là 4,1 trên mỗi bệnh nhân ở nhóm dùng desferrioxamine và 8,1 trên mỗi bệnh nhân ở nhóm dùng deferasirox

CHẾ ĐỘ ĐIỀU TRỊ ĐƯỢC KHUYẾN CÁO VỚI DEFERASIROX

Liều khuyến cáo

Thuốc dùng đường uống, một lần/ngày, trước bữa ăn. Liều khởi đầu 20 mg/kg cho bệnh nhân thalassemia thể nặng (truyền máu từ 10-20 lần và đang được áp dụng chế độ truyền máu chuẩn với tốc độ sắt vào cơ thể từ 0,3-0,5 mg/kg/ngày). Những bệnh nhân nhập vào người lượng sắt do truyền máu cao hơn (> 0,5 mg/kg/ngày) hay ở những bệnh nhân nồng độ sắt trước đó quá cao, khi lâm sàng cần phải giảm ứ sắt: dùng liều 30 mg/kg/ngày. Những bệnh nhân có tốc độ nhập sắt thấp (< 0,3 mg/kg/ ngày): dùng liều 10-15 mg/kg là đủ để kiểm soát lượng sắt.

Tuổi bắt đầu điều trị

Những nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên về sử dụng deferasirox ở trẻ em khoảng 2 tuổi đã được thực hiện (Cappellini, 2006; Galanello, 2006).

Giảm nồng độ sắt trong gan (LIC) gặp ở tất cả các nhóm tuổi và không có tác dụng phụ liên quan đến tuổi, đặc biệt, không có tác dụng phụ trên sự tăng trưởng, phát triển giới tính hay xương (Piga, 2006).

Thuốc được chấp nhập ở trẻ em nhỏ tuổi. Theo những kiến thức hiện tại, tiêu chuẩn bắt đầu điều trị (nồng độ ferritin huyết thanh, tuổi, số lượng máu truyền) không khác biệt với desferrioxamine.

Những chỉ định khác và chống chỉ định

Deferasirox chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận hay có biểu hiện giảm chức năng thận. Đối với bệnh nhân rối loạn chức năng tim đáng kể (Ví dụ: phân suất tống máu thất trái dưới mức bình thường), có rất ít kinh nghiệm lâm sàng và do đó không khuyến cáo điều trị ở những bệnh nhân suy tim hay chức năng thất trái xấu. Điều trị phối hợp deferasirox và một thuốc thải sắt khác chưa được đánh giá chính thức và do vậy hiện tại không được khuyến cáo. Thuốc không dùng cho phụ nữ có thai.

Kinh nghiệm sử dụng ở những bệnh nhân tiền bệnh lý thận (creatinin trên mức bình thường) hiện chưa đủ để khuyến cáo sử dụng thuốc. Bởi vì thời gian theo dõi trung bình ở những nghiên cứu số liệu lớn là chỉ mới 3 năm cho đến thời điểm này, nên cảnh giác theo dõi những tác dụng phụ lâu dài có thể xảy ra.

TÓM TẮT VỀ Ứ SẮT VÀ ĐIỀU TRỊ

Có 1,08 mg sắt trong 1 ml hồng cầu nguyên chất (Hct 100%);
Trung bình có 200 mg sắt/bịch máu;
Truyền máu theo khuyến cáo 100-200 ml/kg/năm tương đương với 116- 232 mg sắt/kg/năm hay 0,32 – 0,64 mg/kg/ngày;

Ferritin huyết thanh có liên quan đến lượng sắt trong cơ thể. Nếu cao, phải đánh giá xem:

Ứ sắt;
Viêm;
Viêm gan và tổn thương gan.

Nếu nồng độ ferritin huyết thanh thấp, phải đánh giá xem:

Giảm lượng sắt trong cơ thể;
Thiếu vitamin C.

Trong thalassemia thể trung gian, ferritin đánh giá không đúng mức độ ứ sắt. Ferritin huyết thanh< 2.500 mg/l có liên quan với nguy cơ thấp ứ sắt, < 1.000 mg/l thì nguy cơ ít hơn;

Khoảng LIC phản ảnh mức độ nguy cơ:

Nguy cơ thấp: ≤ 1,8 mg/g trọng lượng khô;
Nguy cơ trung bình: 1,8-7 mg/g trọng lượng khô;
Nguy cơ cao: 7-15 mg/g trọng lượng khô;
Nguy cơ rất cao: ≥ 15 mg/g trọng lượng khô.;
Tổng dự trữ sắt trong cơ thể: 10,6 × LIC (mg/g trọng lượng khô);

LIC được đo bằng:

Sinh thiết gan: chỉ định nếu nồng độ ferritin diễn tiến bất thường, nếu có viêm gan kèm theo hoặc đáp ứng không xác định đối với điều trị thải sắt hiện tại;
SQUID: không phổ biến;
MRI-R2.
Nồng độ sắt ở tim được phản ảnh bằng xét nghiệm chức năng tim và được đo bằng MRI T2*;
Sắt/nước tiểu: được dùng để theo dõi ảnh hưởng của liều desferrioxamine và deferiprone, thay đổi theo sự bài tiết mỗi ngày và Sắt không gắn kết với transferin và sắt tự do không bền trong huyết tương - chưa được sử dụng thường quy.

Desferrioxamine:

Khởi đầu điều trị sau khi truyền máu 10-20 lần hay ferritin huyết thanh trên 1.000µg/l;

Nếu trẻ dưới 3 tuổi: theo dõi chậm phát triển thể chất và xương;

Luôn giữ chỉ số điều trị < 0.025;
Điều trị chuẩn: a) Tiêm dưới da trong 8-12 giờ, b) Dùng dung dịch desferrioxamine 10% (500 mg trong 5 ml) và c) Dùng bơm tiêm tự động;
Liều chuẩn: a) Trẻ em: 20-40 mg/kg (không quá 40 mg/kg, đến khi hết tăng trưởng, b) Người lớn 50-60 mg/kg. Truyền 8-12 giờ, ít nhất 6 đêm/tuần;
Đường dùng thay thế: tiêm dưới da, 2 lần/ngày, tổng liều: 45 mg/kg/ngày;
Vitamin C: 2-3 mg/kg/ngày, đường uống, khi truyền;
Phụ nữ có thai: desferrioxamine có thể dùng ở phụ nữ có thai. Nên ngưng thuốc trong tam cá nguyệt đầu và có thể dùng trong tam cá nguyệt thứ 2 và thứ 3 trong một số trường hợp;
Thải sắt tăng cường với desferrioxamine: truyền tĩnh mạch hoặc dưới da trong 24 giờ. Chỉ định:
- Ferritin huyết thanh cao hằng định;
- LIC > 15 mg/g trọng lượng khô;
- Bệnh tim có triệu chứng;
- Trước khi có thai và ghép tủy.
Liều: 50mg/kg/ngày (có thể tới 60mg/kg/ngày)
Catheter đặt lưu trong cơ thể: nguy cơ nhiễm trùng và huyết khối.

Deferiprone:

Liều chuẩn: 75 mg/kg/ngày, chia làm 3 liều (tối đa 100 mg/kg/ngày nhưng hiện chưa có thông tin đầy đủ);
Dùng cho trẻ trên 10 tuổi;
Vitamin C không được khuyến cáo dùng chung;
Kiểm tra công thức máu mỗi tuần (thường xuyên hơn nếu có dấu hiệu nhiễm trùng);
Khi mang thai phải ngưng điều trị. Khuyến cáo những bệnh nhân còn hoạt động tình dục nên dùng biện pháp ngừa thai;

ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP.

Những bệnh nhân đơn trị liệu với desferrioxamine hoặc deferiprone mà không kiểm soát được mức sắt trong cơ thể hoặc ứ sắt cơ tim hoặc có biểu hiện của bệnh tim quan trọng, phối hợp hai thuốc có thể giảm mức sắt ở cả gan và tim. Không có khuyến cáo nào ở thời điểm hiện tại về cách phối hợp nào là hiệu quả hơn.

CHÚ Ý: chứng mất bạch cầu hạt có thể xảy ra thường hơn khi điều trị phối hợp, đặc biệt khi dùng đồng thời.

Deferasirox:

Liều khuyến cáo:
- Liều khởi đầu: 20 mg/kg/ngày (Sau khi truyền máu 10-20 lần, lượng sắt nhập vào 0,3-0,5 mg/kg/ngày);
- Nếu có ứ sắt trước đó (hoặc lượng sắt nhập > 0,5 mg/kg/ngày), dùng liều 30 mg/ kg/ngày; Nếu ứ sắt nhẹ ( < 0,3 mg/kg/ngày), dùng liều thấp hơn có thể đủ để kiểm soát lượng sắt; Vài bệnh nhân vẫn sẽ còn thất bại không đạt được cân bằng sắt âm tính ở liều deferasirox 30 mg/kg/ngày, và những nghiên cứu hiện đang trên đường đánh giá hiệu quả và mức độ an toàn ở liều cao hơn;
Đường dùng: Thuốc viên hòa tan trong nước (hay nước táo), sử dụng một chiếc thìa không phải bằng kim loại để khuấy. Dùng 1 lần/ngày, trước bữa ăn.
Theo dõi liên tục
Sử dụng ở trẻ > 2 tuổi (theo FDA Mỹ) và > 6 tuổi (theo EMEA Châu Âu)
Chống chỉ định: bệnh nhân suy thận hay rối loạn chức năng thận đáng kể.
Không dùng ở phụ nữ có thai.