Tổn thương tế bào

Các nguyên nhân gây tổn thương tế bào

Thiếu oxy
Các tác nhân vật lý
Các tác nhân hóa học và thuốc
Các tác nhân nhiễm trùng
Các phản ứng miễn dịch
Sai sót về gene
Mất cân bằng dinh dưỡng

Cơ chế

1. Thiếu hụt ATP (Hình 1)

Giảm nồng độ ATP nội bào là nguyên nhân căn bản của chết tế bào do necrosis (hoại từ).

Thiếu hụt ATP và giảm tổng hợp ATP do giảm oxy mô (hypoxia) và tổn thương do hóa chất, chất độc. ATP được tạo ra bằng 2 con đường. Con đường chính ở các động vật có vú là phản ứng phosphoryl hóa oxy hóa (oxidative phosphorylation) adenosine diphosphate. Cách thứ hai là qua con đường đường phân, con đường này có thể tạo ra ATP mà không có mặt oxy, sử dụng glucose trong máu hoặc thủy phân glycogen. Nguyên nhân chính của sụt giảm ATP là nguồn cung cấp oxy và dinh dưỡng bị giảm, tổn thương ty thể, tác dụng của một số chất độc (ví dụ như cyanide).

tổn thương tế bào do thiếu ATP

Tổn thương ty thể (Hình 2)

Ty thể là thành phần bị tổn thương đáng kể trong tổn thương tế bào và chết tế bào. Điều này có thể dự đoán được do ty thể cung cấp năng lượng cho sự sống bằng cách tạo ra ATP. Ty thể có thể bị tổn thương do tăng Ca2+ dịch tế bào, các gốc tự do có oxy,

Tổn thương ty thể thường dẫn đến hình thành các kênh có độ dẫn cao (high-conductance channel) ở màng ty thể, được gọi là kênh protein “lỗ” chuyển dạng tính thấm cao ở ty thể (mitochondrial permeability transition pore). Việc mở các kênh dẫn này làm thất thoát điện thế màng của màng ty thể, dẫn đến suy giảm sự phosphoryl hóa oxy hóa và sụt giảm kéo dài ATP, gây necrosis. Một trong những thành phần cấu trúc của kênh protein “lỗ” chuyển dạng tính thấm cao ở ty thể là protein cyclophilin D, là một trong những cylcosporin là mục tiêu của thuốc ức chế miễn dịch cyclosporine (dùng để chống thải ghép). Ở các mô hình thí nghiệm về thiếu máu nuôi, cyclosporine làm giảm tổn thương bằng cách ngăn chặn việc mở các kênh protein “lỗ”này. Vai trò của cyclosporine trong việc làm giảm tổn thương nhồi máu cơ tim vẫn đang được nghiên cứu.

Sự phosphoryl hóa oxy hóa bất thường cũng dẫn đến hình thành các gốc tự do có oxy, những chất này có ảnh hưởng xấu với tế bào.

Ở giữa màng bên ngoài và màng bên trong ty thể có nhiều protein có khả năng hoạt hóa các con đường apotopsis; bao gồm cytochrome c và các protein hoạt hóa gián tiếp các enzyme gây apoptosis, được gọi là caspase. Tăng tính thấm của màng bên ngoài của màng ty thể có thể dẫn đến rò rỉ các protein này vào chất tế bào và tế bào sẽ đi vào apoptosis.

Dòng Ca2+ đi vào và mất cân bằng nội môi ion Calcium (Hình 3)

Ion calcium là hóa chất trung gian của tổn thương tế bào. Calcium tự do trong chất tế bào thường được duy trì ở mức rất thấp (~0.1 µmol) so với nồng độ ngoại bào (1.3 mmol), và hầu hết calcium nội bào được giữ trong ty thể và lưới nội chất. Thiếu máu nuôi và các chất độc làm tăng nồng độ calcium ở chất tế bào, ban đầu là do sự giải phóng calcium từ các nơi chứa ở nội bào (ty thể, lưới nội chất) và sau đó là do tăng calcium đi vào tế bào qua màng tế bào từ ngoại bào. Tăng Ca2+ nội bào gây tổn thương tế bào qua nhiều cơ chế:

Ứ đọng Ca2+ trong ty thể dẫn đến mở các kênh protein “lỗ” chuyển dạng có tính thấm cao ở ty thể và làm suy giảm sự tạo ra ATP.

Tăng Ca2+ ở chất tế bào hoạt hóa lượng lớn các enzyme phospholipase (làm tổn thương màng), protease (phá vỡ màng tế bào và protein khung xương tế bào), endonuclease (enzyme chịu trách nhiệm phân cắt DNA và chất nhiễm sắc chromatin) và các ATPase (do đó càng làm tệ hơn tình trạng thiếu ATP).

Tăng Ca2+ nội bào cũng góp phần đưa tế bào đi vào apoptosis bằng cách hoạt hóa trực tiếp các caspase và tăng tính thấm màng ty thể.

Ứ đọng các gốc tự do chứa oxy (Stress do oxy hóa) (Hình 4)

Tổn thương tế bào do các gốc tự do chứa oxy là một cơ chế quan trọng của tổn thương tế bào ở nhiều tình trạng bệnh lý, như tổn thương do hóa chất và phóng xạ, tổn thương tái tưới máu sau thiếu máu nuôi (ischemia-reperfusion injury), lão hóa, và sự tiêu diệt các vi khuẩn bởi các tế bào thực bào. Các gốc tự do là các chất hóa học có hoạt tính cao, “tấn công” và làm thay đổi các phân tử hóa học hữu cơ và vô cơ như protein, lipid, carbohydrate, nucleic acid – là các thành phần quan trọng của màng và nhân tế bào. Một số trong số các phản ứng này là tự xúc tác, do đó các phản ứng sẽ diễn ra ồ ạt. ứ đọng các gốc tự do

Các gốc tự do được tạo ra bình thường ở tế bào trong quá trình hô hấp và tạo năng lượng tại ty thể, nhưng chúng bị hóa hoát và loại bỏ khỏi tế bào bởi hệ thống phòng thủ của tế bào. Do đó, các tế bào duy trì trạng thái ổn định các gốc tự do này ở nồng độ thấp, không gây tổn thương tế bào. Việc tăng tạo hoặc giảm loại trừ các gốc tự do dẫn đến tình trạng stress do oxy hóa (oxidative stres). Các gốc tự do cũng được tạo ra một lượng lớn bởi các đại thực bào và neutrophil trong các phản ứng viêm với mục đích là phá hủy thành phần vi khuẩn và dọn dẹp các tế bào chết và các sản phẩm thoái hóa.

Nguồn tạo ra các gốc tự do:

Các phản ứng oxy hóa-khử diễn ra ở các quá trình chuyển hóa bình thường
Sự hấp thu năng lượng bức xạ (tia X, tia cực tím,…)
Các gốc tự do trong từ bạch cầu trong quá trình viêm
Chuyển hóa enzyme của các hóa chất ngoại sinh hoặc thuốc
Chất nitric oxide (NO)

Các thành phần tham gia loại bỏ các gốc tự do:

Các chất chống oxy hóa (antioxidant): Vit A, vit E, ascorbic acid và glutathione
Các kim loại (sắt, đồng,…) trong cơ thể gắn với protein vận chuyển và dự trữ (transferrin, ferritin, lactoferrin, và ceruloplasmin), ngăn chặn chúng tham gia các phản ứng tạo gốc tự do chứa oxy.

Các enzyme phân cắt gốc tự do:

Catalase ở peroxisome
Nhóm superoxidase dismutase, SOD (gồm manganese-SOD ở ty thể và copperzinc-SOD ở chất tế bào)
Glutathione peroxidase

Ảnh hưởng gây bệnh lý của các gốc tự do: Có 3 phản ứng chính dẫn đến tổn thương tế bào

Sự peroxy hóa lipid ở các màng: Với sự hiện diện của O2, các gốc tự do có thể gây peroxy hóa các lipid ở màng tế bào và màng của các bào quan.
Sự biến đổi các protein do oxy hóa: Các gốc tự do thúc đẩy sự oxy hóa các chuỗi amino acid, tạo các liên kết protein-protein đồng hóa trị (ví dụ các cầu nối disulfide), và oxy hóa các mạch chính protein (protein backbone). Sự thay đổi do oxy hóa này làm tổn thương các vùng hoạt động của enzyme, gây bất thường về hình thể của các protein cấu trúc, gia tăng sự thoái hóa qua con đường proteasome của các protein bị lệch tâm và tháo xoắn.
Tổn thương DNA

5. Các khiếm khuyết về tính thấm của màng (Hình 5)

Các gốc tự do chứa oxy: Gây tổn thương màng tế bào bởi sự peroxy hóa lipid.
Giảm tổng hợp phospholipid: Sụt giảm ATP ảnh hưởng các con đường tổng hợp phospholipid.
Tăng phân hủy phospholipid: Tăng Ca2+ chất tế bào và Ca2+ ty thể làm hoạt hóa các phospholipase.
Các bất thường về bộ khung xương tế bào: Các vi sợi khung xương tế bào là các mỏ neo, kết nối màng tế bào với các thành phần bên trong. Sự hoạt hóa các protease do tăng Ca2+ nội bào làm tổn thương các thành phần của bộ khung xương tế bào.

Hậu quả: Các màng bị tổn thương nặng nhất là màng ty thể, màng tế bào và màng của các lysosome.

6. Tổn thương DNA và các protein

Tế bào có các cơ chế để sửa chữa các tổn thương DNA nhưng nếu DNA bị tổn thương quá nghiêm trọng, không thể sửa chữa (sau tiếp xúc với với các thuốc tổn thương DNA, xạ trị, stress do oxy hóa), tế bào sẽ tự tiêu diệt chính mình, gọi là quá trình apoptosis.

Có thể bạn quan tâm: Tế bào gốc là gì?

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP