I. Chuyển hóa vitamin B12 và sinh lý bệnh thiếu vitamin B12
Sinh lý hấp thu và vận chuyển (Đánh giá bằng định lượng vitamin B12 toàn phần)
-
Vitamin B12 (còn được gọi là cobalamin) là một vitamin tan trong nước, chủ yếu thu được từ thực phẩm có nguồn gốc động vật như thịt đỏ, thịt gia cầm, động vật có vỏ, sữa, trứng và các sản phẩm có nguồn gốc từ sữa khác hoặc thực phẩm chức năng bổ sung vitamin B12. Sau khi được ăn vào, vitamin B12 được giải phóng khỏi các protein vận chuyển thức ăn bằng cách phân giải protein trong môi trường acid của dạ dày, tại đây vitamin B12 liên kết với một glycoprotein gọi là haptocorrin (còn được gọi là R-factor hoặc R-protein). Haptocorrin được sản xuất và tiết ra bởi các tuyến nước bọt.
-
Phức hợp haptocorrin-vitamin B12 sẽ bảo vệ vitamin B12 khỏi việc bị thoái hóa trong môi trường acid của dạ dày. Một khi phức hợp haptocorrin-vitamin B12 đến tá tràng, sự thay đổi về pH và sự giáng hóa của haptocorrin bởi các protease của tuyến tụy sẽ tạo điều kiện cho vitamin B12 được phân cắt khỏi haptocorrin, dẫn đến việc giải phóng vitamin B12 ở dạng tự do. Tại tá tràng, vitamin B12 tự do liên kết với yếu tố nội tại (IF), một glycoprotein do tế bào thành dạ dày tiết ra, tạo ra phức hợp IF-vitamin B12.
-
Phức hợp IF-vitamin B12 mới được hình thành sau đó liên kết với thụ thể cubilin qua cơ chế phụ thuộc calcium (thụ thể cubilin là một protein được mã hóa bởi gen CUBN) ở các tế bào ruột của hồi tràng đoạn xa, dẫn đến sự hấp thụ vitamin B12 qua cơ chế nhập bào nhờ thụ thể. Sau khi được nội hóa "internalization", phức hợp IF-vitamin B12 được giải phóng khỏi thụ thể của nó và IF bị thoái hóa trong lysosome và vitamin B12 đi vào hệ tuần hoàn thông qua protein vận chuyển kháng đa thuốc 1 (multidrug resistance protein 1, MDR1).
-
Trong máu tuần hoàn, khoảng 20% -25% vitamin B12 được liên kết với protein gắn kết của nó là transcobalamin. Phức hợp transcobalamin-vitamin B12 còn được gọi là holotranscobalamin (HoloTC), đại diện cho dạng cobalamin có hoạt tính sinh học và cho phép tế bào hấp thu vitamin B12 thông qua các thụ thể transcobalamin trên bề mặt các tế bào chuyên biệt. Khoảng 75% -80% vitamin B12 còn lại gắn kết với haptocorrin và được dự trữ ở gan. Một số vitamin B12 được bài tiết qua mật và trải qua tuần hoàn gan ruột.
Chuyển hóa ở cấp độ tế bào (Đánh giá bằng định lượng homocysteine và methylmalinoc acid)
-
Ở cấp độ tế bào, vitamin B12 đóng vai trò như một cofactor cho enzyme methionine synthase, xúc tác chuyển homocysteine thành methionine. Phản ứng này diễn ra trong bào tương và chuyển 5-metyl-tetrahydrofolate (5-metyl-THF) thành THF trong khi đó chuyển một nhóm metyl thành homocysteine để tổng hợp methionin. THF sau đó được chuyển đổi thành các chất trung gian được sử dụng trong quá trình tổng hợp các bazơ pyrimidine của DNA. Do đó, thiếu hụt vitamin B12 dẫn đến TÍCH TỤ HOMOCYSTEIN, giảm tổng hợp DNA và các bất thường về huyết học như hình thành các bạch cầu trung tính tăng phân thùy và thiếu máu nguyên bào khổng lồ, hậu quả của quá trình tạo máu không hiệu quả. Thiếu máu có thể đi kèm với các triệu chứng khác nhau, bao gồm xanh xao, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh và mệt, thường thấy ở những bệnh nhân thiếu vitamin B12. Mặc dù thiếu máu nguyên bào khổng lồ là bất thường huyết học phổ biến nhất, nhưng thiếu hụt vitamin B12 có thể ảnh hưởng đến tất cả các dòng tế bào tủy, dẫn đến giảm 3 dòng tế bào máu.
-
Vitamin B12 cũng hoạt động như một cofactor cho enzyme methylmalonyl-CoA mutase, xúc tác chuyển đổi methylmalonyl-CoA thành succinyl-CoA, một phản ứng diễn ra trong ty thể . Do đó, sự thiếu hụt vitamin B12 dẫn đến TÍCH TỤ METHYLMALONYL-CoA sau đó được chuyển đổi thành METHYLMALONIC ACID (MMA), khiến nồng độ MMA trong huyết tương thường tăng cao ở những bệnh nhân thiếu vitamin B12.
=> Ở những đối tượng bị thiếu vitamin B12, nồng độ MMA và homocysteine tăng được cho là góp phần gây ra tổn thương myelin (bệnh lý tủy) và hậu quả là gây ra bệnh thần kinh ngoại vi và tự chủ. Các biểu hiện thần kinh của sự thiếu hụt vitamin B12 bao gồm quá trình thoái hóa sợi trục tiến triển, suy giảm chức năng thần kinh ngoại vi và cảm giác, thoái hóa tủy sống kết hợp bán cấp, chứng khó vận động và mất khả năng nhận biết và cảm nhận rung động. Các triệu chứng thần kinh nói trên có thể bị hiểu nhằm là các đặc điểm của bệnh thần kinh đái tháo đường ở bệnh nhân đái tháo đường được điều trị lâu dài bằng metformin. Không xác định được nguyên nhân của bệnh thần kinh có thể dẫn đến sự tiến triển của tổn thương thần kinh trung ương và / hoặc ngoại vi. Các biểu hiện về chức năng nhận thức của thần kinh như trí nhớ kém, suy giảm nhận thức, sa sút trí tuệ, mê sảng, trầm cảm và các đợt rối loạn tâm thần cũng có thể xảy ra khi thiếu vitamin B12 nghiêm trọng và mãn tính. Các triệu chứng khác đã được báo cáo ở bệnh nhân người lớn bị thiếu vitamin B12 bao gồm viêm lưỡi, tăng sắc tố da, vô sinh, giảm/ mất thính giác, bệnh xương và thoái hóa hoàng điểm.
II. Các cơ chế cơ bản có thể dẫn đến thiếu hụt vitamin B12 do Metformin
(1) Cản trở sự gắn kết phụ thuộc calcium của phức hợp IF (yếu tố nội tại)-vitamin B12 vào thụ thể cubilin trên tế bào ruột ở hồi tràng;
(2) Tương tác với thụ thể cubilin nhập bào;
(3) Thay đổi nhu động ruột non dẫn đến sự phát triển quá mức của vi khuẩn ruột non, dẫn đến ức chế sự hấp thu phức hợp IF-vitamin B12 ở đoạn xa hồi tràng;
(4) Thay đổi chuyển hóa và tái hấp thu acid mật;
(5) Tăng tích lũy vitamin B12 ở gan; và
(6) Giảm bài tiết IF bởi các tế bào thành dạ dày
III. Tiêu chí đề xuất để đánh giá sàng lọc tình trạng thiếu vitamin B12 trong quá trình điều trị bệnh đái tháo đường
(1) Đánh giá toàn diện về tình trạng vitamin B12 nhằm phát hiện chính xác tình trạng thiếu vitamin B12 ở mô thực sự nên bao gồm:
(a) Ít nhất một dấu ấn sinh học về SỐ LƯỢNG vitamin B12 trong tuần hoàn (dạng vitamin B12 toàn phần hoặc dạng phức hợp transcobalamin-vitamin B12 hay còn gọi là holotranscobalamin).
Có thể tham khảo định nghĩa thiếu vitamin B12 "rõ ràng" khi vitamin B12 huyết thanh toàn phần <148 pmol / L và thiếu vitamin B12 "ở mức ranh giới" với ngưỡng 148 - 221 pmol / L.
VÀ
(b) Một dấu ấn sinh học CHỨC NĂNG (chuyển hóa) về tình trạng vitamin B12 (methylmalonic acid và / hoặc homocysteine toàn phần). Tổng phân tích tế bào máu máu gần đây cũng được khuyến nghị
*Dựa vào kết quả của Diabetes Prevention Program/Diabetes Prevention Program Outcomes Study
(2) Cần thực hiện tầm soát thiếu vitamin B12 khi có một hoặc nhiều yếu tố hoặc bệnh lý nguy cơ sau:
(a) Nghi ngờ thiếu hụt vitamin B12 trên lâm sàng rõ rệt: bằng chứng lâm sàng về tình trạng thiếu vitamin B12, bao gồm thiếu máu hồng cầu lớn không rõ nguyên nhân, các triệu chứng thần kinh và bệnh thần kinh ngoại biên; (b) Bệnh thần kinh ngoại biên và / hoặc bệnh thần kinh tự chủ do đái tháo đường hiện đang mắc;
(c) Thời gian điều trị metformin ≥ 5 năm;
(d) Người lớn tuổi: ≥ 65 tuổi;
(e) Tiếp xúc với metformin tích lũy cao được xác định bằng giá trị chỉ số sử dụng metformin (Metformin Usage Index, MUI) > 5 (tiêu chí này áp dụng cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 được điều trị bằng metformin ít nhất 6 tháng);
*Chỉ số sử dụng metformin (MUI) được định nghĩa là tích số của liều metformin hàng ngày (mg) và thời gian điều trị cùng liều này (năm) chia cho 1000.
Ví dụ: Dùng metformin liều 1000 mg trong thời gian 1 năm tương đương với 1 MUI (1000 × 1/1000 = 1 MUI).
(f) Liều metformin ≥ 1500 mg / ngày trong thời gian ít nhất 6 tháng (nguy cơ thiếu vitamin B12 cao nhất đã được ghi nhận với liều metformin hàng ngày ≥ 2000 mg);
(g) Sử dụng đồng thời (≥ 12 tháng) trong thời gian dài với các loại thuốc ức chế acid như PPIs và H2RAs; và
(h) Hiện diện đồng thời các yếu tố nguy cơ hoặc bệnh đi kèm có liên quan đến tăng nguy cơ thiếu vitamin B12 cảnh báo việc tầm soát tình trạng thiếu hụt dựa trên đánh giá lâm sàng
IV. Các nguyên nhân chung gây thiếu vitamin B12
- Suy dinh dưỡng, lạm dụng rượu mạn tính và chế độ ăn chay thuần chay hoặc ăn chay nghiêm ngặt
- Lớn tuổi
- Phẫu thuật nối tắt dạ dày, cắt một phần hoặc toàn bộ dạ dày, phẫu thuật cắt đoạn và viêm dạ dày mạn tính do nhiễm Helicobacter pylori
- Viêm teo dạ dày
- Sử dụng lâu dài (≥ 12 tháng) thuốc làm thay đổi bài tiết acid dạ dày hoặc pH dạ dày (ví dụ: PPIs, H2RA và antacids)
- Dùng metformin kéo dài
- Sử dụng các loại thuốc ảnh hưởng đến sự hấp thu hoặc chuyển hóa vitamin B12 bao gồm nhựa resin gắn acid mật cholestyramine (được sử dụng để điều trị tăng cholesterol trong máu), colchicine (được sử dụng cho gout cấp) và nhiều loại kháng sinh như neomycin và thuốc chống lao para-aminosalicylic acid
- Hội chứng phát triển quá mức vi khuẩn, cắt bỏ hồi tràng hoặc các bệnh đường tiêu hóa như viêm hồi tràng giai đoạn cuối, bệnh celiac, bệnh viêm ruột, bệnh Crohn và bệnh Sprue nhiệt đới
- Nhiễm ký sinh trùng đường ruột (thường kèm theo tăng bạch cầu ái toan) do động vật đơn bào Giardia lamblia hoặc sán dây cá Diphyllobothrium latum
- Rối loạn tụy ngoại tiết hoặc cắt bỏ túi mật
- Nitrous oxide trong gây mê hoặc sử dụng nitrous oxide để giải trí
- Các rối loạn di truyền ảnh hưởng đến các giai đoạn trong quá trình đồng hóa, vận chuyển và xử lý nội bào và chuyển hóa vitamin B12
Lược dịch từ: Infante M, Leoni M, Caprio M, Fabbri A. Long-term metformin therapy and vitamin B12 deficiency: An association to bear in mind. World J Diabetes. 2021 Jul 15;12(7):916-931. doi: 10.4239/wjd.v12.i7.916. PMID: 34326945; PMCID: PMC8311483.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
