✴️ Đại cương nấm y học (P2)

VAI TRÒ CỦA NẤM.

Trong tự nhiên:

Nấm có vai trò quan trọng trong sinh quyển, đóng kín chu trình chuyển hoá vật chất của tự nhiên. Trong tự nhiên, thực vật là những sinh vật tổng hợp chất hữu cơ, động vật ăn thực vật và chuyển hoá thành những dạng khác, nấm là những sinh vật phân huỷ những hợp chất đó. Nấm có hệ thống men phong phú, có khả năng phân hủy hầu hết các hợp chất hữu cơ trong tự nhiên (trừ những hợp chất như PVC do con người tạo ra). 

Một số enzym của nấm được dùng trong công nghiệp sản xuất rượu, bia, bánh mỳ, pho mát..., một số nấm  còn được dùng làm thực phẩm.

Do tác dụng phân hủy mạnh, một số enzym của nấm có thể phân hủy giấy, quần áo, đồ len, dạ, đồ da... Khi phát triển nấm sản sinh ra các axit làm hỏng các dụng cụ bằng thủy tinh, kim loại... 

Nấm có thể gây bệnh cho vật nuôi, cây trồng làm giảm năng suất. Nấm phát triển trên nông sản, thức ăn làm hỏng thực phẩm, có thể sinh độc tố ngấm vào thực phẩm gây hại cho người và động vật. 

Trong y học:

Rất nhiều loại kháng sinh (penicilin, streptomycin...) được tách chiết từ nấm.

Một số nấm khi ăn phải có thể gây độc: Mycetismus choleriformis, M.nervosus, M.cerebralis, M.gastrointestinalis, M.sanguinaneous... - Một số nấm gây mốc thực phẩm có thể sinh độc tố ngấm vào thực phẩm, người ăn vào độc tố tích tụ lâu ngày có thể gây hại cho cơ thể. Aflatoxin do Aspergillus flavus sinh ra có thể gây ung thư gan thực nghiệm, Penicillium islandium sinh ra islanditoxin có thể gây khối u ở gan...

Có rất nhiều loại nấm có thể kí sinh gây bệnh cho người.

KHẢ NĂNG GÂY BỆNH CỦA NẤM.

Trừ một vài loại nấm như nấm da (dermatophytes) bắt buộc phải kí sinh để có thể duy trì và phát triển, phần lớn nấm gây bệnh có tính chất ngẫu nhiên.  - Đường nhiễm nấm: qua đường hô hấp (Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma...), qua da (nấm da, nấm gây u nấm, Sporothrix...), niêm mạc (nấm Candida có thể lây nhiễm qua sinh hoạt tình dục), nấm có thể xâm nhập qua phẫu thuật, bỏng (Aspergillus) hoặc qua catheter (Candida, Malassezia). Nấm có thể có nguồn gốc nội sinh như  Candida albicans.

Nấm có thể gây bệnh nhờ hệ thống enzym (nấm da), cơ chế cơ học (nấm tóc), độc tố (Aspergillus sinh độc tố aflatoxin có thể gây ung thư gan thực nghiệm), phản ứng viêm (Cryptococcus), miễn dịch dị ứng (da: nấm da, Candida, niêm mạc: Aspergillus...).

Một số loại nấm có hướng tính đặc biệt với một số tổ chức: nấm da với các tổ chức keratin hoá, nấm gây u nấm thường ở tổ chức dưới da, nấm Sporothrix thường gây bệnh ở hệ bạch huyết, nấm Aspergillus thường gây bệnh ở phổi, nấm Cryptococcus thường gây bệnh ở hệ thần kinh.

Mối quan hệ giữa nấm và vật chủ: cơ thể có nhiều hình thức bảo vệ đặc hiệu và không đặc hiệu chống nấm. 

Các cơ chế bảo vệ không đặc hiệu: sự toàn vẹn của da, niêm mạc, hệ các vi sinh vật hội sinh, các tế bào thực bào..., ngoài ra còn có sự tham gia của các immunoglobulins và bổ thể đóng vai trò opsonin. Những cơ chế này có vai trò quan trọng trong bảo vệ cơ thể chống lại những bệnh do nấm cơ hội, những nấm có độc lực yếu. 

Cơ chế bảo vệ đặc hiệu: cả đáp ứng tế bào và dịch thể đều tham gia trong đó đáp ứng tế bào có vai trò quan trọng. Các tế bào lympho T mẫn cảm sản sinh lymphokines hoạt hoá đại thực bào (macrophages), các đại thực bào được hoạt hoá đóng vai trò quan trọng trong đề kháng chống nấm của cơ thể. 

Nấm thường chỉ gây bệnh khi cơ thể có rối loạn đáp ứng miễn dịch. Hình thức và mức độ rối loạn đáp ứng miễn dịch quyết định sự nhậy cảm và mức độ nặng của bệnh. Hình thức đáp ứng miễn dịch cũng quyết định đáp ứng của tổ chức, đôi khi tham gia vào sinh bệnh học của bệnh. 

Khả năng gây bệnh của nấm phụ thuộc khả năng thích ứng với môi trường tổ chức sống và chống lại cơ chế bảo vệ của cơ thể. Nhìn chung, sự phát triển của bệnh nấm liên quan nhiều đến trạng thái miễn dịch của cơ thể, mức độ nhiễm nấm. Một số ít nấm có khả năng gây bệnh ở người bình thường do có một hệ thống men đặc biệt (ví dụ nấm da có keratinase), khả năng thích ứng với nhiệt độ (những nấm lưỡng dạng) hay khả năng ngăn chặn cơ chế miễn dịch tế bào của vật chủ. Nhiều loại nấm  chỉ có khả năng gây bệnh ở những người có yếu tố nguy cơ và được gọi là bệnh cơ hội (opportunistic). Những nấm cơ hội phân bố rộng rãi và độc lực rất yếu. Hiện nay đang có sự gia tăng mạnh những bệnh nấm cơ hội, đặc biệt là candidiasis, cryptococcosis, aspergillosis, và zygomycosis, ngoài ra còn kể đến hyalohyphomycosis và phaeohyphomycosis. 

Những yếu tố nguy cơ mắc bệnh nấm:

Sinh lí: trẻ sơ sinh, người già dễ nhiễm Candida ở miệng, người mang răng giả cũng có tỉ lệ nhiễm Candida ở miệng cao. Phụ nữ có thai 3 tháng cuối bị Candida âm đạo cao gấp 3 - 4 lần phụ nữ bình thường. Một số nhóm người vì lí do nghề nghiệp hoặc cách sống dễ bị nhiễm một só bệnh nấm như u nấm, histoplasmose châu Phi, blastomycose...

Bệnh lí: tại chỗ hoặc toàn thân.

Tại chỗ: tình trạng tăng ngậm nước, giập nát mô... ở những người bán cá, rửa bát làm tăng tỉ lệ nấm móng do Candida. Những tổn thương có sẵn ở phổi: Aspergillus.

Toàn thân: bệnh lí làm giảm sức đề kháng như AIDS, bệnh máu ác tính, ung thư..., các rối loạn nội tiết: đái đường...

Ngoại sinh: điều trị thuốc kháng sinh, thuốc ức chế miễn dịch kéo dài, đặt catheter mở đường cho Candida, Malassezia xâm nhập mạch máu, phẫu thuật bụng tạo điều kiện thuận lợi cho C.albicans phát triển, bỏng nặng dễ bị biến chứng do Aspergillus. Các nhiễm trùng bệnh viện: Candida, Aspergillus là những nguyên nhân hàng đầu trong số các bệnh nhiễm trùng bệnh viện do nấm.

Phân loại bệnh nấm: các bệnh nấm thường được phân thành 3 nhóm chính:

Bệnh nấm ngoại biên (superficial mycoses): lang ben, nấm đen lòng bàn tay, viêm ống tai ngoài do nấm, viêm giác mạc do nấm. 

Nấm da (dermatophytosis).

Bệnh nấm nội tạng (bệnh nấm hệ thống - systemic mycoses): các bệnh do nấm men, bệnh do nấm sợi và bệnh do nấm lưỡng dạng.

CHẨN ĐOÁN BỆNH NẤM:

Chẩn đoán dựa và triệu chứng lâm sàng, dịch tễ và xét nghiệm.

Lâm sàng:

Triệu chứng lâm sàng: bệnh nấm thường tiến triển chậm, mãn tính. Các bệnh nấm nội tạng triệu chứng thường không điển hình, trong đa số trường hợp triệu chứng lâm sàng chỉ có tính chất gợi ý.  

Dịch tễ:

Bệnh nhân có thể có yếu tố dịch tễ như có tiếp xúc bệnh nhân nấm da. 

Một số bệnh nấm có liên quan đến tuổi như bệnh do Candida miệng, họng thường hay gặp ở trẻ sơ sinh, người già.

Yếu tố nghề nghiệp: nhiễm Aspergillus hay gặp ở công nhân nhà máy lông vũ…, nhiễm Sporothrix schenckii  thường ở người làm vườn...  

Một số bệnh nấm lưu hành có tính chất địa phương: bệnh do nấm Penicillium marneffei chủ yếu ở Đông Nam Á. 

Xét nghiệm:

Xét nghiệm trực tiếp: có giá trị chẩn đoán định hướng đôi khi quyết định (khi phát hiện bao của Cryptococcus neoformans), có giá trị hơn nuôi cấy trong chẩn đoán bệnh do Candida... Xét nghiệm trực tiếp tỉ lệ dương tính thường cao hơn nuôi cấy, kết quả nhanh (vài phút đến vài giờ) rất quan trọng trong những trường hợp bệnh nặng, nguy hiểm tính mạng bệnh nhân cần chẩn đoán sớm và điều trị ngay như viêm màng não do C.neoformans.

Hydroxit kali (KOH): KOH có tác dụng làm sạch tổ chức, các mảnh vụn tế bào (quá trình này chỉ cần 5 - 10 phút hoặc hơ qua lửa để diễn ra nhanh hơn) nhưng không ảnh hưởng đến tế bào nấm. Nhược điểm: đôi khi KOH phản ứng với mủ, đờm, vẩy da tạo ra những hình ảnh giống nấm, có thể tạo tinh thể. Đôi khi nhuộm cùng mực Parker nhưng không phát hiện được sắc tố của nấm. 

Calcofluor white: calcofluor white là một chất làm trắng được dùng trong công nghiệp dệt, giấy, chúng gắn với β 1 - 3 hoặc β 1 - 4 polysaccharide (cellulose, chitin) có trong thành tế bào nấm và phát huỳnh quang.

Nhuộm mực tàu: chủ yếu để phát hiện bao của C.neoformans.

Giemsa: chủ yếu phát hiện Histoplasma capsulatum trong máu hoặc tủy xương, nấm có màu xanh tím, có quầng sáng bao quanh.

Giải phẫu bệnh lí: phương pháp nhuộm hematoxylin thường chỉ nhìn rõ phản ứng của tổ chức, rất khó phát hiện được nấm, các phương pháp nhuộm PAS (Periodic Acid Schiff), Grocott's methenamine silver (GMS) rất tốt để phát hiện nấm trong tổ chức.

Nuôi cấy: có nhiều loại môi trường nuôi cấy nấm, thông dùng nhất là môi trường Sabouraud, có thể môi trường Sabouraud có kháng sinh và actidion, thường nuôi cấy ở nhiệt độ phòng. Để phát hiện dạng kí sinh của nấm lưỡng dạng thường dùng môi trường BHI (Brain Heart Infusion) nuôi cấy ở 37⁰C. Tuy nhiên có loại nấm cho đến hiện nay vẫn chưa nuôi cấy được như  Rhinosporidium seeberi. Nuôi cấy thường cần thời gian do nấm mọc chậm tuy nhiên cho phép định loại nấm.

Chẩn đoán huyết thanh: có thể có kết quả nhanh mà không cần các kĩ thuật xâm nhập. 

Phát hiện kháng thể: thường không áp dụng chẩn đoán các bệnh do Candida, Aspergillus, Cryptococcus vì test cũng dương tính khi nấm chỉ phát triển đơn thuần, không gây bệnh hoặc âm tính nếu tình trạng suy giảm miễn dịch nặng.

Phát hiện kháng nguyên: thường phát hiện các kháng nguyên thành tế bào như mannan, galactomannan, polysaccharide bao, protein hoà tan.  

Gây nhiễm động vật: thường gây nhiễm chuột nhắt trắng, có giá trị trong chẩn đoán một số bệnh như bệnh do C.neoformans,... Kết quả chậm nhưng chính xác.

Sinh học phân tử: có nhiều nghiên cứu ứng dụng sinh học phân tử trong phát hiện DNA nhân, ti thể hoặc RNA của nấm như kĩ thuật lai, PCR (polymerase chain reaction). Các kĩ thuật này có độ nhậy và độ đặc hiệu cao, cho kết quả nhanh hơn nuôi cấy, có thể theo dõi đáp ứng điều trị với bệnh do Candida, Cryptcococcus, Aspergillus… Mặc dù vậy vẫn có dương tính giả

(không phân biệt được nấm hội sinh hay kí sinh gây bệnh, nguy cơ ô nhiễm từ môi trường) và âm tính giả (độ nhậy thấp khi phát hiện các gen có một bản sao). Ngoài ra, kĩ thuật sinh học phân tử đòi hỏi trang thiết bị tốn kém và con người được đào tạo.

Phát hiện các sản phẩm chuyển hoá của nấm: một hướng mới trong chẩn đóan các bệnh nấm là định lượng các sản phẩm chuyển hóa đặc hiệu của nấm như D-arabinitol trong chẩn đóan bệnh do Candida, manitol trong chẩn đoán bệnh do Aspergillus và Cryptococcus...

ĐIỀU TRỊ.

Hiện nay đã có nhiều loại thuốc có tác dụng chống nấm được sử dụng trong điều trị. Thuốc có thể có nguồn gốc thảo mộc hay hoá dược tổng hợp.  

Các thuốc có nguồn gốc thảo mộc của Việt Nam: lá trầu không, tỏi, hạt gấc, dịch chiết hạt mướp đắng, bạch hạc, cặn tinh dầu chàm, chút chít… Các thuốc có nguồn gốc hoá dược tổng hợp:

Các thuốc nhóm polyene: trong công thức phân tử của polyene có các liên kết đôi kị nước gắn kết với ergosterol, tạo ra các kênh ở màng tế bào, làm tăng tính thấm màng tế bào. Một số thuốc thông dụng nhất là amphotericin B, nystatin, natamycin.

Amphotericin B (fungizon): tách chiết từ Streptomyces nodosus. Được coi là một  thuốc cơ bản điều trị nấm nội tạng nhưng rất độc đặc biệt với thận, gần đây đã có dạng bọc thuốc giữa hai lớp phospholipid hoặc tạo phức với lipid để làm giảm độc tính.  

Nystatin: tách chiết từ Streptomyces noursei. Thuốc chỉ tác dụng với nấm men, khi dùng tại chỗ thuốc dung nạp tốt, không dùng điều trị nấm hệ thống do thuốc không tan trong nước, không hấp thu vào tổ chức và rất độc khi tiêm truyền.

Griseofulvin: do Penicillium griseofulvum sinh ra. Thuốc ức chế quá trình phân chia của tế bào nấm, làm rối loạn cấu trúc và chức năng của vi ống (microtubule), chỉ có tác dụng với nấm da.

Flucytosine (5 - fluorocytosine): là một pyrimidine có fluor, tan trong nước. 

Cơ chế tác dụng: nấm nhậy cảm thuốc sẽ chuyển hóa 5 - fluorocytosine thành 5-fluouracil, sau đó thành 5-fluorouadylic axit, chất này gắn với RNA hoặc chuyển hóa thành 5 - fluorodeoxyuradylic acid monophosphate có tác dụng ức chế thymidylate synthetase mạnh, men này có vai trò quan trọng trong sinh tổng hợp DNA. 

Phổ tác dụng: các loại nấm men như Candida, Cryptococcus, thuốc có tác dụng hiệp đồng với  amphotericin B. Khả năng sinh kháng thuốc cao nên thuốc ít dùng đơn độc.

Thuốc nhóm azole: bao gồm biazole (imidazole, chứa 2 nitơ như ketoconazole, miconazole, clotrimazole, econazole...) và triazole (chứa 3 nitơ: itraconazole, fluconazole, voriconazole). 

Cơ chế tác dụng: thuốc gắn với phần heme của cytochrome P450, làm rối loạn các chức năng oxy hóa, ức chế 1,4α demethylase gây rối loạn tổng hợp ergosterol dẫn đến tổn thương màng tế bào. 

Tác dụng không mong muốn: do cơ chế tác dụng  với cytochrome P450, thuốc dễ có tương tác với các thuốc khác, ngoài ra thuốc cũng làm giảm sản xuất hormon steroid trong cơ thể (hormon thượng thận, sinh dục), những thuốc triazole ít gây giảm hormon hơn biazole tuy nhiên thuốc đắt hơn.  

Thuốc nhóm allylamin: thuốc ức chế squalene epoxidase, một enzym quan trọng trong sinh tổng hợp ergosterol. Thuốc có tác dụng diệt nấm, phân bố ở cả da, tóc, móng. Độ dung nạp và độ an toàn của thuốc cao. Thường sử dụng terbinafin và naftifin để điều trị nấm da. 

Các chất ức chế tổng hợp glucan (echinocandines): thuốc ức chế beta - (1, 3) - D- glucan synthase là enzyme tham gia tổng hợp glucan, một thành phần của thành tế bào nấm. Hiện có caspofungin đã được cho phép sử dụng. Thuốc có phổ tác dụng rộng, cả nấm men (trừ C.neoformans), nấm sợi và nấm lưỡng dạng. Thuốc được sử dụng điều trị những trường hợp aspergillosis kháng thuốc hoặc candidiasis hệ thống.  

PHÒNG CHỐNG BỆNH NẤM.

Giảm nguồn bệnh: chẩn đoán sớm, điều trị triệt để bệnh nhân, động vật bị bệnh...

Giảm nguồn ô nhiễm nấm trong tự nhiên: 

Tích cực vệ sinh môi trường, vệ sinh nơi ở, nơi làm việc.

Tiệt khuẩn đồ dùng của bệnh nhân (chăn màn, quần áo, vải trải giường...), xử lí chất thải của bệnh nhân theo những quy định chung.

Bảo vệ người lành: 

Thực hiện nếp sống vệ sinh đề phòng nấm xâm nhập cơ thể như vệ sinh da, vệ sinh ăn uống. Hạn chế tiếp xúc với động vật, đất, nước, cây cối... Có biện pháp phòng hộ như đi găng tay, ủng bảo vệ, đeo khẩu trang...

Giảm các yếu tố nguy cơ: điều trị tốt các bệnh nội khoa, có chỉ định và theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc kháng sinh, corticoid, thuốc ức chế miễn dịch. Phòng nhiễm HIV/AIDS...

Tăng cường dinh dưỡng, vitamin nâng cao sức đề kháng của cơ thể, 

Có thể dùng thuốc phòng nấm trong một số trường hợp: trẻ sơ sinh, người dùng thuốc ức chế miễn dịch...

PHÂN LOẠI NẤM.

Phân loại sinh học: ngành nấm có vai trò y học chủ yếu nằm trong bốn lớp:

Lớp nấm Tiếp hợp (Zygomycetes) sinh bào tử tiếp hợp.

Lớp nấm Túi (Ascomycetes) sinh bào tử túi.

Lớp nấm Đảm (Basidiomycetes) sinh bào tử đảm.

Lớp nấm Bất toàn (Deuteromycetes hay “Fungi Imperfecti”) bao gồm những nấm không có bào tử hữu tính hoặc giai đoạn vô tính của nấm Đảm hoặc nấm Túi.

Phân loại theo nguồn nhiễm nấm: 

Một số nấm đã thích ứng hoàn toàn với đời sống kí sinh, đa số nấm gây bệnh có nguồn gốc hoại sinh. Nguồn nhiễm rất khác nhau, con người có thể nhiễm nấm từ đất, nước, không khí, thực vật, từ động vật hoặc người bị bệnh, từ những người nhiễm nấm không triệu chứng. Theo nguồn nhiễm có thể phân thành các nhóm sau:

Nấm ngoại hoại sinh (exosprophytes): rất nhiều loài nấm sống trong đất, trên thực vật có thể kí sinh gây bệnh cho người như nấm da ưa đất, nấm nhị thể, tác nhân gây u nấm (Madurella mycetomatis...). Một số loại nấm kí sinh tùy ngộ như Aspergillus fumigatus, A.flavus, Fusarium, Scopulariopsis..., những nấm có màu như Alternaria, Cladosporium, Exophiala... 

Nấm thượng hoại sinh (episaprophytes): một số nấm có thể hoại sinh trên da người bình thường. Ví dụ:  Malassezia furfur (tỉ lệ người mang M.furfur có thể tới 100%). 

Nấm nội hoại sinh: những nấm sống ở các xoang tự nhiên của người, gây bệnh khi có điều kiện thuận lợi. Ví dụ: Candida albicans, Candida glabrata.

Nấm nội - ngoại hoại sinh (endo - exosaprophytes): là những nấm có khả năng sống hoại sinh ở ngoại cảnh và có thể sống trong các xoang tự nhiên của người và động vật. Ví dụ: Cryptococcus neoformans có thể sống trong diều chim bồ câu hoặc trong phân chim. Một số Candida (C.tropicalis, C.pseudotropicalis, C.krusei…) là những nấm hoại sinh tùy ngộ ở người, động vật và có thể phân lập được ở ngoại cảnh (trong đất, hoa quả, ngũ cốc…).

Nấm kí sinh: một số nấm thích nghi với đời sống hoàn toàn kí sinh ở người như Microporum langeronii, Trichophyton violaceum, T.soudanense, T.rubrum..., lây truyền giữa người và người. Những nấm này khi có mặt trên đất cũng dựa vào nguồn dinh dưỡng có nguồn gốc từ người (vẩy da, lông, tóc... rụng).

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

  facebook.com/BVNTP

  youtube.com/bvntp