✴️ Thuốc diệt ký sinh trùng sốt rét (antimalarial drugs) (P1)

ĐẠI CƯƠNG

Khái niệm chung về bệnh sốt rét

Bệnh sốt rét đã được Hypocrate mô tả từ cách đây hơn 2.000 năm. Đây là một bệnh truyền nhiễm lây theo đường máu, rất hay gặp ở Việt Nam cũng như trên toàn thế giới. Bệnh do ký sinh trùng sốt rét ( KSTSR ) gây ra. KSTSR thuộc ngành đơn bào ( Protozoa ), lớp trùng bào tử ( Sporozoa ), lớp phụ ( Haemosporina ), thuộc 2 họ Haemospoteidae và Plasmodiidae. Vector truyền bệnh là muỗi Anopheles…

Hình 1 : Vòng đời của ký sinh trùng sốt rét

Có 4 loài KSTSR gây bệnh sốt rét cho người :

Plasmodium vivax ( P.vivax ).

P.ovale.

P.falciparum.

P.malariae.

Phân loại thuốc diệt ký sinh trùng sốt rét 

Có nhiều cách phân loại. Trong bài chỉ trình bày 2 cách phân loại phổ biến nhất, hay được sử dụng trong lâm sàng :

Phân loại theo nguồn gốc và cấu trúc hóa học

Các thuốc có nguồn gốc từ thực vật

Các alkaloid của cây Quinquina ( Cinchona alkaloids ) : quinine, quinimax( gồm 4 alkaloid : quinine, quinidine, cinchoine, cinchonidine ), quinidine…

Các alkaloid của cây Thanh hao hoa vàng ( còn gọi là nhóm peroxides ): artemisinin, artemether, artemotil ( còn gọi là beta-arteether ), dihydroartemisinin, sodium artesunate, artelinic acid...

Các thuốc tổng hợp

Nhóm 4-aminoquinoline ( hay 4-aminoquinoleine ) : chloroquine ( CQ ), hydroxychloroquine ( HQ ), amodiaquine ( AQ )…

Nhóm aryl amino alcohol : mefloquine, halofantrine, lumefantrine ( tên khác : benflumetol )...

Nhóm antifolic, antifolinic ( folate synthesis inhibitors ) : các sulfonamide, sulfone, pyrimethamine, proguanil, chlorproguanil... 

Các kháng sinh : nhóm cycline, macrolide, fluoroquinolone, lincosamide…

Nhóm 8-aminoquinoline : primaquine, tafenoquine...

Nhóm naphthoquinone ( hay hydroxynaphthoquinone ) : atovaquone ( biệt  dược : malarone, malarone pediatric…)…

Phân loại theo tác dụng diệt các thể KSTSR

Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu : a, b, c, d, e, f, h ( tác dụng chủ yếu đối với P.falciparum ).

Thuốc diệt thể hữu tính trong hồng cầu ( diệt giao bào )

Nhóm g : có tác dụng diệt giao bào của cả 4 loài KSTSR.

Nhóm a, c ( ± b ) : chỉ có tác dụng hạn chế với giao bào của P.vivax, P.malariae mà không có tác dụng với giao bào của P.falciparum.

Thuốc ức chế chu kỳ sinh sản hữu tính trong cơ thể muỗi ( diệt thoa trùng / thoi trùng ) : nhóm e.

Thuốc diệt thể tiền hồng cầu ( trong tế bào gan )

Nhóm g : tác dụng với cả P.vivax và  P.falciparum.

Nhóm e : chỉ có tác dụng hạn chế đối với P.falciparum.

Thuốc diệt thể ngủ trong gan của P.vivax và P.ovale :  nhóm g.

 

CÁC THUỐC

Các alkaloid của cây Quinquina

Quinine 

Biệt dược : aflukin, chinin, chinine, quinine dab, quinerva, quinite…

Hình 2 : Công thức cấu tạo của quinine

Nguồn gốc 

Tự nhiên : là một alkaloid của vỏ cây 65 loài Quinquina ( Cinchona spp. ), họ Cà phê ( Rubiaceae ), được dùng từ năm 1630.

Tổng hợp : từ năm 1944.

Dược động học :

Bản chất base yếu. Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng 95 %, đạt C_max. sau khi uống 1 - 3 h.

Gắn với protein huyết tương khoảng 80 %; nồng độ thuốc trong huyết tương cao gấp 5 lần trong hồng cầu; qua được hàng rào nhau - thai và sữa mẹ.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan ( 80 % ). Có chu kỳ gan – ruột.

Thải trừ chủ yếu qua mật và thận; t_1/2 = 7 - 12 h ( người bình thường ) và 8 - 21 h ( ở người bị sốt rét ), trung bình là 15 - 18 h.

Tác dụng dược lý

Diệt KSTSR :

Diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài KSTSR, nhất là của P.falciparum.

Còn diệt được giao bào của P.vivax, P.malariae  trong máu nhưng không diệt được giao bào của P.falciparum.

Tác dụng khác :

Kích ứng tại chỗ : uống sẽ kích ứng dạ dày, gây buồn nôn và nôn; tiêm dưới da rất đau, có thể gây hoại tử vô khuẩn tại chỗ tiêm ( nên tiêm sâu vào cơ mông ), ap-xe do nhiễm khuẩn.

Trên hệ tim mạch : liều cao gây giãn mạch, ức chế cơ tim, hạ huyết áp ( khi tiêm tĩnh mạch nhanh ).

Trên cơ trơn : làm tăng co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thai kỳ ( tác dụng yếu hơn ergotamine, oxytocin ), nhưng lúc mới thụ thai hoặc bình thường thì tác dụng này rất yếu.

Trên hệ tiêu hóa : kích thích sự bài tiết dịch vị và các enzyme tiêu hóa, làm ăn ngon, dễ tiêu ( dùng vỏ cây ngâm rượu làm rượu bổ Quinquina )…

Cơ chế tác dụng : có nhiều giả thuyết khác nhau :

Để tồn tại, KSTSR “nuốt” hemoglobin ( còn gọi là haemoglobin, viết tắt là Hb hoặc Hgb ) của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn. Ở đó, hemoglobin được chuyển thành ferriprotoporphyrin IX ( FPIX ) là sản phẩm trung gian có độc tính cao, gây ly giải màng tế bào. Sau đó heme được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzyme polymerase. Quinine ức chế enzyme này, làm tích luỹ FPIX, gây độc cho KSTSR, làm ly giải KSTSR.

Do thuốc có bản chất base yếu nên nó tập trung ở không bào thức ăn của KSTSR, làm tăng pH ở đó ( bình thường pH ở không bào thức ăn = 4,6 ) và cản trở quá trình giáng hóa hemoglobin, gây thiếu nguồn thức ăn cho KSTSR.

Thuốc cũng có thể gắn vào chuỗi xoắn kép ADN, ức chế enzyme ADN và ARN polymerase, cản trở quá trình sinh tổng hợp nucleoprotein của KSTSR.

Chỉ định

Sốt rét do P.falciparum kháng nặng với chloroquine hoặc sốt rét ác tính ( thường dùng phối hợp các thuốc khác ).

Không nên dùng điều trị sốt rét do P.vivax, P.ovale, P.malariae hoặc khi P.falciparum còn nhạy cảm với chloroquine ( do hiệu lực tác dụng kém hơn chloroquine )…

Chống chỉ định

Mắc các bệnh về tai, mắt, tim mạch…

Sốt đái ra huyết cầu tố chưa rõ nguyên nhân.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Phối hợp với mefloquine ( ở bệnh nhân thiếu enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase ( viết tắt là G₆PD hoặc G₆PDH ))…

Tác dụng không mong muốn

Hội chứng quinine ( cinchonism hoặc quinism ) : bệnh nhân bị ù tai, nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn, rối loạn thị giác… ( giống như khi dùng các salicylate )...

Đối với máu : giảm bạch cầu, giảm prothrombin, mất bạch cầu hạt… Nếu nặng có thể gây thiếu máu tan máu cấp ( hay gặp ở người thiếu G₆PD ).

Độc tính nghiêm trọng ( do quá liều hoặc dùng kéo dài ) : sốt, dị ứng ngoài da, rối loạn tiêu hóa, khó thở, rối loạn thị giác và thính giác...

Tiêm bắp : xơ cứng tổ chức, hoại tử vô khuẩn, ap-xe ( do nhiễm khuẩn chỗ tiêm ), tổn thương dây thần kinh hông to khi tiêm mông...

Truyền tĩnh mạch : gây rối loạn nhịp tim, QT kéo dài, huyết áp tụt, có khi ngừng tim ( do truyền quá nhanh ), viêm tĩnh mạch huyết khối...

Đối với phụ nữ có thai : có thể gây quái thai, sảy thai…

Rối loạn thần kinh ( kích thích, lo sợ, ảo giác, mê sảng )...

Chế phẩm và liều lượng :

Điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin (thể nhẹ và trung bình): uống quinin sulfat 30 mg/ kg/ này, chia 3 lần. Một đợt điều trị 7 ngày.

Điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính: tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch quinin hydroclorid.

Tiêm bắp: 30 mg/ kg/ ngày, trong 7 ngày

Truyền tĩnh mạch: quinin hydroclo rid 10 mg/ kg mỗi 8 giờ (với 10 mL/ kg dịch truyền) Theo dõi đến khi bệnh nhân tỉnh, chuyển sang tiêm bắp hoặc uống cho đủ liều điều trị.

Các thuốc nhóm 4-aminoquinoline 

Chloroquine

Biệt dược : amokin, aralen,  arechin, arthrochin, artrichin, avlochlor, avloclor, chemochin, chingamin, chlorochin, cidanchin, delagil…

Hình 3 : Công thức cấu tạo các thuốc nhóm 4-aminoquinoline

Nguồn gốc : là thuốc tổng hợp, dẫn xuất 4-aminoquinoline.

Dược động học :

Bản chất base yếu. Hấp thu nhanh và gần hoàn toàn qua đường tiêu hóa; sinh khả dụng đạt » 90 %. Đạt C_max. sau khi uống khoảng 3 h.

Gắn khoảng 50 - 65 % với protein huyết tương. Khuyếch tán nhanh vào các tổ chức và tập trung nhiều ở hồng cầu và các mô ( gan, lách, thận, phổi…). Nồng độ thuốc trong hồng cầu nhiễm KSTSR cao gấp 25 lần so với ở hồng cầu bình thường.

Chuyển hóa chậm ở gan, cho desethylchloroquine vẫn diệt được KSTSR.

Thải trừ chậm, khoảng 50 - 60 % qua nước tiểu; t_1/2 = 3 - 5 ngày, có khi tới 12 - 14 ngày ( trung bình = 6 - 8 ngày ).

Tác dụng dược lý 

Diệt KSTSR :

Diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài KSTSR.

Có tác dụng vừa phải với giao bào của P.vivax, P.ovale và P.malariae nhưng không diệt được giao bào của P.falciparum.

Tác dụng khác :

Diệt amip lỵ ( Entamoeba histolytica ), sán lá gan.

Chống viêm không đặc hiệu…

Cơ chế tác dụng : có nhiều giả thuyết khác nhau :

3 cơ chế đầu : tương tự như quinine.

Cơ chế thứ tư ( giả thiết Fitch ) : để tồn tại, KSTSR “nuốt” hemoglobin của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn. Ở đó, hemoglobin được chuyển thành FPIX, là sản phẩm trung gian có độc tính cao, gây ly giải màng tế bào. Sau đó FPIX sẽ kết hợp với một loại protein gắn heme của KSTSR, tạo thành phức hợp FPIX–protein gắn heme. Phức hợp này kết tụ lại tạo thành sắc tố hemozoin ít độc hơn. Đây chính là nguồn thức ăn của KSTSR. Khi dùng chloroquine, thuốc sẽ kết hợp với FPIX, tạo thành phức hợp FPIX–chloroquine. Phức hợp này làm tăng tính thấm màng và tăng thoát K⁺ của KSTSR, làm KSTSR bị tiêu diệt.

Chỉ định 

Sốt rét thể nhẹ và trung bình ở những vùng mà P.falciparum còn nhạy cảm với chloroquine, hoặc sốt rét do P.vivax, P.ovale.

Dự phòng sốt rét : do thải trừ chậm ( trung bình t_1/2 = 6 - 8 ngày ).

Chỉ định khác : bệnh sán lá gan, bệnh amip ở gan và một số bệnh collagen, viêm khớp dạng thấp tiến triển ( ít dùng )…

Chống chỉ định

Mắc bệnh gan nặng, bệnh vảy nến, bệnh võng mạc, nhược cơ...

Rối loạn tiêu hóa, rối loạn về máu và thần kinh nặng.

Trẻ em < 5 tuổi ; phụ nữ có thai ( gây dị tật bẩm sinh ở mắt và tai trong ).

Người thiếu enzyme G₆PD.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da ( dễ gây cảm quang ).

Tiêm tĩnh mạch trực tiếp.

Quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn

Thuốc dễ gây độc cho cơ thể, phạm vi an toàn hẹp. Có thể gây ra :

Rối loạn tiêu hóa : chán ăn, buồn nôn, đau bụng, đi lỏng…

Chóng mặt, nhức đầu, mờ mắt, rối loạn vận động, giảm thính lực…

Thay đổi sắc tố : da xạm nâu đen, bạc lông tóc.

Dị ứng...

Dùng liều cao kéo dài khi điều trị bệnh tạo keo ( 100 - 200 g ) có thể gây viêm đa dây thần kinh, tổn thương mắt ( viêm võng mạc, đục giác mạc, teo thần kinh thị giác gây mù vĩnh viễn ), rối loạn tâm thần ( giảm trí nhớ, co giật…), suy tuỷ        ( thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt…), độc với thính giác, mắc bệnh cơ, hạ huyết áp, da sạm nâu đen…

Độc tính cấp : liều 2,5 - 3,0 g/lần ở người lớn gây ngộ độc cấp : rối loạn ý thức ( hôn mê hoặc co giật ), rối loạn thị giác, suy tuần hoàn cấp ( trụy tim mạch ), sau đó có thể tử vong… Liều chết ở người lớn là 4 g, trẻ em là 1 g.

Chế phẩm và liều lượng :

Chương trình phòng chống sốt rét Việt nam dùng viên cloroquin phosphat 250 mg ≈ 150 mg cloroquin base

Điều trị sốt rét: uống cloroquin phosphat 3 ngày

Ngày đầu: 10 mg cloroquin base/ kg, chia 2 lần

Ngày thứ 2, 3: 5 mg cloroquin base/ kg

Điều trị dự phòng; 5 mg cloroquin base/ kg/ tuần cho cả người lớn và trẻ em.

Các alkaloid của cây Thanh hao hoa vàng

Artemisinin

Tên khác : qinghaosu, quinghaosu.

Hình 4 : Công thức cấu tạo một số thuốc chống sốt rét nhóm peroxide

Nguồn gốc : artemisinin là alkaloid của cây Thanh hao hoa vàng ( còn gọi là cây Thanh cao hoa vàng, Thanh hao, Thanh cao, Thảo cao, Ngải si, Ngải hôi, Ngải đắng )(  Artemisia annua L., ( có tài liệu viết : Artemsisia annua L. ) họ Cúc   ( Asteraceae )). Artemisinin ít tan trong nước, chỉ dùng đường uống hoặc đặt trực tràng. Các dẫn xuất như artesunate tan được trong nước, có thể uống hoặc tiêm        ( bắp thịt, tĩnh mạch ); còn artemether và artemotil ( beta-arteether ) tan trong dầu, chỉ dùng tiêm bắp thịt…

Dược động học

Bản chất base yếu. Artemisinin hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, đạt C_max. sau khi uống khoảng 1 h.

Thuốc phân bố vào nhiều tổ chức ( gan, não, phổi, máu, thận, cơ, tim, lách ). Artemisinin gắn với protein huyết tương 64 %, dihydroartemisinin : 43 %, artemether : 76 %, artesunate : 59 %.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan.

Thải trừ chủ yếu qua mật và thận ( 80 % trong vòng 24 h ); t_1/2 » 4 h.

 

Xem tiếp phần 2

 

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

  facebook.com/BVNTP

  youtube.com/bvntp