Thuốc tác dụng trên quá trình đông máu và tiêu fibrin (P1)

ĐẠI CƯƠNG

Khái niệm chung về quá trình đông máu

Đông máu là quá trình máu chuyển từ thể lỏng thành thể đặc do chuyển fibrinogen thành fibrin không hoà tan và các sợi fibrin này lại bị trùng hợp tạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu, làm cho máu đông lại. Đông máu là hiện tượng tự bảo vệ của cơ thể khi có chảy máu.

Có nhiều chất tham gia vào quá trình đông máu được gọi là các yếu tố đông máu ( bao gồm 12 yếu tố đông máu cổ điển và một số yếu tố mới ).

Quá trình đông máu được thực hiện qua ba giai đoạn…

Phân loại thuốc tác dụng lên quá trình đông máu và tiêu fibrin

Thuốc làm đông máu

Thuốc làm đông máu toàn thân : nhóm vitamin K, CaCl₂, coagulen, hemocoagulen, carbazochrome, flavonoids ( hay bioflavonoids ), gọi chung là vitamin P và citrin )…

Thuốc làm đông máu tại chỗ : thrombokinase, thrombin, keo cao phân tử ( pectin, albumin ), gelatin, fibrin dạng xốp…

Thuốc chống đông máu

Các thuốc dùng trong phòng thí nghiệm và ngoài cơ thể : sodium citrate, sodium oxalate, sodium fluoride, paraffin, collodion, silicon…

Các thuốc dùng trong lâm sàng :

Các dẫn xuất coumarin và indandione ( coumarin-type anticoagulants ).

Các heparin : heparin chuẩn và heparin trọng lượng phân tử thấp ( low molecular weight heparin, LMWH, ví dụ : enoxaparin, nadroparin, tinzaparin...)

Các thuốc có tác dụng ngăn ngưng kết tiểu cầu : aspirin, indometacin, phenylbutazone, sulfinpyrazone, dipyridamole, ticlopidin…

Thuốc làm tiêu fibrin ( fibrinolytic agents ) :

Urokinase, streptokinase…

Thuốc chống tiêu fibrin ( antifibrinolytic agents )

Aprotinin ( còn gọi là bovine pancreatic trypsin inhibitor, BPTI; biệt dược : trasylol…).

Aminocaproic acid ( biệt dược : EACA…).

Tranexamic acid ( tên khác : trans AMCHA…)…

CÁC THUỐC

Thuốc làm đông máu

Thuốc làm đông máu toàn thân

Nhóm vitamin K

Chữ K ( tiếng Đức Anh : koagulation; / tiếng Anh Anh : coagulation : sự đông máu ). Vậy vitamin K có nghĩa là vitamin làm đông máu.

Hình 1 : Công thức cấu tạo của vitamin K

Bản chất : là vitamin tan trong dầu.

Nguồn gốc :

Thiên nhiên :

Thực phẩm ( thức ăn ) : vitamin K₁.

Thực vật : đậu tương, cám gạo, cà chua, cỏ linh lăng, cải bắp, súp-lơ, rau bina ( rau chân vịt ), rau lá xanh khác, ngũ cốc…

Động vật : gan, lòng đỏ trứng, thịt cá, mỡ gà, pho-mat...

Vi khuẩn ruột ( Escherichia coli – E.coli ) : tổng hợp ra vitamin K₂.

Tổng hợp : dạng thuốc tan trong nước ( vitamin K₃ – vitamin K₇ ).

Tác dụng dược lý :

Tham gia vào quá trình tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan : còn gọi là phức hợp prothrombin ( yếu tố II, VII, IX, X ).

Nhu cầu của cơ thể : 10 mg vitamin K₁/24 h.

Khi thiếu vitamin K, xuất hiện các yếu tố dị thường ( PIVKA = protein induced by vitamin K absence ), gây bệnh ưa chảy máu ( Haemophilia ).

Đặc điểm tác dụng : vitamin K có tác dụng chậm. Nó chỉ làm tăng mức prothrombin vài giờ sau khi cho thuốc, vì thế trong các trường hợp chảy máu nhiều, đe dọa tính mạng bệnh nhân thì cần phải truyền máu ( tốt nhất là truyền máu tươi ( máu toàn phần ), bổ sung trực tiếp prothrombin và các yếu tố đông máu khác ). Nếu không có máu tươi thì truyền khối hồng cầu, khối tiểu cầu, các dịch thay thế máu...

Cơ chế tác dụng :

Bình thường, các yếu tố II, VII, IX, X ở dạng tiền chất ( PIVKA ). Khi có mặt vitamin K với vai trò cofactor cần thiết cho enzyme ở microsome gan xúc tác chuyển những tiền chất ở gan thành các yếu tố II, VII, IX, X có hoạt tính ( ký hiệu là II^*, VII^*, IX^*, X^* hoặc II_a, VII_a, IX_a, X_a ) ( a = active – có hoạt tính ) ( do chuyển acid glutamic gần amino acid cuối cùng của các tiền chất thành gamma-carboxyglutamyl).

Dấu hiệu thiếu hụt :

Xuất huyết đa dạng ( tụ máu dưới da, xuất huyết tiêu hóa, chảy máu cam, chân răng, đái ra máu, chảy máu nội sọ…).

Chỉ định :

Giảm prothrombin / máu.

Thiếu vitamin K do mọi nguyên nhân :

Do cung cấp thiếu : ăn ít các thức ăn có chứa vitamin K hoặc do chất lượng thức ăn không bảo đảm ( ôi, thiu, mốc...).

Rối loạn hấp thu vitamin K : mắc bệnh gan mật…

Rối loạn tổng hợp vitamin K : dùng kháng sinh dài ngày gây loạn khuẩn đường ruột...

Trẻ mới đẻ ( khi bị ỉa ra máu, chảy máu rốn, bọc máu dưới da đầu...).

Dự phòng chảy máu trong và sau phẫu thuật ( ở gan, đường mật…).

Ngộ độc thuốc : dẫn xuất coumarin và indandione, NSAIDs ( salicylate…), thuốc làm giảm prothrombin máu...

Chống chỉ định :

Quá mẫn cảm với thuốc.

Tác dụng không mong muốn :

Vitamin K₁ : viêm tĩnh mạch, kích ứng tại chỗ, shock…

Vitamin K₃ :

Kích ứng da, niêm mạc đường tiêu hóa, gây buồn nôn hoặc nôn…

Kích ứng thận gây albumin niệu.

Kích ứng niêm mạc đường hô hấp, gây ho.

Đặc biệt ở trẻ em < 30 tháng, người thiếu enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase ( G6PD, G6PDH ) có thể gây thiếu máu tan máu và tử vong ( nên thay bằng vitamin K₁).

Chế phẩm và liều lượng :

Vitamin K có thể uống hoặc tiêm bắp, dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch (dạng tan trong nước) với liều 100 - 200mg/ngày cho những bệnh nhân :

Thiếu vitamin K do nguyên nhân khác nhau.

Chuẩn bị phẫu thuật (đề phòng chảy máu trong và sau phẫu thuật ). Những trường hợp này phải dùng thuốc trước 2 -3 ngày.

Giảm prothrombin máu

Ngộ độc dẫn xuất coumarin.

Các thuốc khác :

Calci clorid:

Ca⁺² cần để hoạt hóa các yếu tố VIII, IX và X để chuyển prothrombin sang thrombin .

Liều trung bình: uống 2- 4g mỗi ngày, dùng cách quãng từng thời kỳ 3 - 4 ngày, rồi nghỉ. Tiêm tĩnh mạch cho những trường hợp chảy máu: 20ml dung dịch 5%. Thuốc tiêm ra ngoài tĩnh mạch sẽ gây loét. Tuyệt đối cấm tiêm bắp thịt.

Coagulen

Là tinh chất máu toàn phần, đặc biệt có tinh chất của tiểu cầu. Dùng trong ngoại khoa ở người bệnh ưa chảy máu và trong những trạng thái chảy máu (ban chảy máu, đi ngoài ra máu v.v...).

Uống 1-5 ống mỗi ngày (ống 20ml).

Hemocoagulen: ống tiêm 5ml. Trường hợp nặng, có thể tiêm tới 4 ống mỗi ngày.

Carbazochrom (Adrenoxyl):

Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch, nên làm giảm thời gian chảy máu. Tác dụng sau khi tiêm 6-24 giờ (tiêm bắp 1,5 - 4,5 mg mỗi ngày hoặc uống 10-30 mg mỗi ngày).

Chữa chảy máu do giòn mao mạch hoặc phòng chảy máu sau phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt.

Ethamsylat và dobesilat calci:

Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch. Dùng phòng chảy máu cấp trong phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt, rong kinh.

Mỗi ngày tiêm bắp 250-500mg hoặc uống 750-1500mg.

Vitamin P (flavonoid, rutosid rutin và dẫn xuất):

Rutosid và dẫn xuất nguồn gốc thực vật có hoạt tính vitamin P đều giảm tính thấm thành mạch và làm tăng sức kháng mao mạch do ức chế sự tự oxy hóa của adrenalin, và ức chế COMT ở gan, do đó kéo dài tác dụng của hormon này.. Hoạt tính vitamin P biểu hiện rõ trên sự tổng hợp mucopolysacharid và glycoprotein của mô liên kết. Uống 20 -40mg mỗi ngày, chữa giòn mao mạch và tăng tính đàn hồi mạch máu, có tác dụng sau khi uống 6 giờ.

Thuốc làm đông máu tại chỗ :

Enzym làm đông máu

Thrombokinase (prothrombinase): là tinh chất của phủ tạng người và động vật, thườnglấy ở não và phổi. Tinh chất này chứa th rombokinase và cả những yếu tố đông máu khác. Tác dụng không chắc chắn bằng thrombin. Dùng khi chảy máu ít, tại chỗ, thường xuyên (chảy máu cam, răng miệng) và cả trong trường hợp chảy máu nhiều (phối hợp với băng chặt).

Thrombin: Chuyển fibrinogen thành fibrin đơn phân, rồi thành fibrin polymer không tan trong huyết tương.

Chỉ dùng tại chỗ, tuyệt đối không tiêm tĩnh mạch (vì máu đang chảy sẽ gây đông máu nguy hiểm).

Uống để chữa chảy máu dạ dày.

Những loại khác

Các keo cao phân tử giúp tăng nhanh đông máu : Pectin, albumin ...

Gelatin, fibrin dạng xốp tăng diện tiếp xúc, qua đó hủy tiểu cầu nhiều hơn, máu đôngnhanh hơn.

Muối kim loại nặng: Làm biến chất albumin, làm kết tủa fibrinogen và các protein kháccủa máu. Hay dùng dung dịch FeCl₃ 10% bôi tại chỗ hoặc tẩm bông FeCl₃ đắp lên vết thương.

Thuốc làm săn: Làm co mao mạch nhỏ, nên chống đông. Thường dùng tanin, muối Al,Pb, Zn hoặc KMnO₄ pha loãng.

Thuốc chống đông máu

Thuốc chống đông máu dùng ngoài cơ thể :

Để giảm vỡ tiểu cầu, ống nghiệm phải tráng parafin, colodion, phim silicon. ống nghiệm bằng pyrex làm máu đông chậm hơn là khi dùng loại bình thường.

Dùng natri oxalat, natri fluorid để ngăn tác động của Ca ⁺².

Natri citrat tạo phức hợp với Ca⁺²; kết hợp với fibrinogen và các yếu tố II, VII, IX, X nên làm chậm đông máu. Máu dự trữ để truyền cho người bệnh thường có natri citrat (3 -4,0 gam/0,5l máu), vào cơ thể, nồng độ đó bị pha loãng, không có tai biến chảy máu in vivo. Nếu truyền nhiều, cần chú ý đến độc tính của natri citrat.

Chất càng cua (chelating agents) như dinatri tetracemat (muối natri của acid etylendiamin tetracetic, EDTA, Complexon III, Sequestren) có tác dụng gắp Ca ⁺².

Thuốc chống đông máu dùng trong lâm sàng

Có 3 nhóm :

Thuốc ức chế sự tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan ( II, VII, IX, X ): chỉ có tác dụng in vivo ( các dẫn xuất coumarin và indandione ).

Thuốc ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu : tác dụng cả in vivo và in vitro ( các heparin ).

Thuốc chống kết dính tiểu cầu : tác dụng cả in vivo và in vitro ( aspirin…).

Chú ý :

In vivo : trong cơ thể sinh vật.

In vitro : ngoài cơ thể sinh vật ( trong ống nghiệm, trên lam kính, đĩa kính ).

Các dẫn xuất coumarin và indandione

Hình 2 : Công thức cấu tạo của một số thuốc chống đông máu dẫn xuất coumarin và indandione

Dược động học chung :

Hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa nhưng tác dụng xuất hiện chậm sau khi uống từ 24 - 36 h.

Gắn rất mạnh vào protein huyết tương ( ví dụ : tromexan 90 %,
warfarin 97 %, dicumarol ( tên khác : dicoumarol, dicoumarin…)), phenprocoumon ( biệt dược : liquamar, marcoumar, marcumar…) 99 % ). Qua được hàng rào nhau - thai, sữa mẹ…

Nhiều dẫn xuất coumarin chuyển hóa qua microsome gan ( dicumarol, tromexan, warfarin…) và mất tác dụng.

Thải trừ chủ yếu qua thận và mật. t_1/2 rất thay đổi ( tromexan = 1 – 2 h; phenindione = 5 h; warfarin = 36 h; dicumarol = 24 – 96 h; phenprocoumon = 156 h ). Nhiều thuốc có chu kỳ gan - ruột.

Tác dụng rất thay đổi phụ thuộc từng cá thể ( do khác nhau về dược động học, di truyền…) do đó khi điều trị cần duy trì tỷ lệ prothrombin là 20 % so với bình thường ( bình thường tỷ lệ prothrombin = 80 – 100 % so với người bình thường; nếu < 75% là giảm ).

Tác dụng :

Chống đông máu ( tác dụng chủ yếu ) do ức chế sự tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan ( II, VII, IX, X ).

Giãn mạch vành, làm tăng sức bền thành mạch.

Cơ chế tác dụng :

Khi thiếu vitamin K, sẽ xuất hiện các protein dị thường không có hoạt tính ( PIVKA ). Vitamin K carboxyl hóa các tiền chất thành các yếu tố II^*, VII^*, IX^*, X^*.

Do các dẫn xuất coumarin có cấu trúc gần giống vitamin K nên chúng ức chế cạnh tranh với enzyme vitamin-K-epoxide reductase, do đó cản trở việc khử vitamin K-epoxide thành vitamin K, nên có tác dụng chống đông. Vì vậy, các dẫn xuất coumarin và indandione còn được gọi là thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K ( vitamin K antagonists ( VKA )).

Chỉ định :

Điều trị : các bệnh tắc nghẽn mạch ( viêm tắc tĩnh mạch, viêm tắc nội mạc động mạch, nhồi máu cơ tim…).

Dự phòng : các bệnh tắc nghẽn mạch ( nghẽn mạch sau phẫu thuật, ví dụ gẫy xương đùi…).

Diệt chuột : warfarin, coumachlor.

Chống chỉ định :

Cơ địa dễ chảy máu ( tăng HA, loét dạ dày - tá tràng tiến triển, tổn thương ống tiêu hóa…).

Suy thận.

Viêm tụy cấp.

Tai biến mạch máu não.

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Chấn thương.

Người cao tuổi, trạng thái sức khỏe sút kém.