Rối loạn chức năng gan có thể ảnh hưởng đến đáp ứng của thuốc và sử dụng thuốc, bằng nhiều đường:
1. Thông qua rối loạn dược động học với tăng khả̉ dụng sinh học do giảm chuyển hóa qua gan bước đầu: hoặc do giảm hoạt hóa bước đầ̀u củ̉a các thuốc tiền thân.
2. Có thể do giảm khả năng gắn kế́t protein và giảm thải trừ thuốc.
3. Có nguy cơ làm thay đổi tác dụng củ̉a thuốc.
4. Có nguy cơ làm tình trạng chuyển hóa của người bệnh xấu đi.
Rối loạn dược động học của thuốc có thể là hậu quả của bệnh gan, vì gan là cơ quan quan trọng nhất để loại thải chuyển hóa thuốc. Suy giảm chức năng tế bào gan sẽ làm giảm khả năng thực hiện quá trình chuyển hóa bình thường của gan. Các bệnh có tác động xấu đến tuần hoàn hệ tĩnh mạch cửa cũng có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc do hấp thu thuốc qua đường tĩnh mạch tắt, không cho thuốc đến vị trí chuyển hoá. Cả hai tác động đó đều ảnh hưởng mạnh tới chuyển hóa của thuốc ở người bệnh bị xơ gan nặng. Hiểu rõ được thuốc nào chuyển hóa qua gan bước đầu là rất quan trọng vì bệnh lý hoặc phối hợp thuốc không chuẩn có thể làm giảm chuyển hóa lúc đầu gây nên tương tác chuyển hóa.
Khả dụng sinh học (F) là thuật ngữ dùng để chỉ tỷ lệ phần trăm của một liều thuốc được hấp thu vào hệ tuần hoàn máu. Trong phương trình trên của chúng tôi ký hiệu đó là F và biểu thị tỷ lệ % của liều thuốc đã cho. F có thể là từ 0% - 100%. Sau tiêm tĩnh mạch khả dụng sinh học được coi là hoàn toàn. Sau những liều uống chức năng gan quyết định mức độ khả dụng sinh học của nhiều thuốc thông qua hiệu quả của chuyển hóa qua gan bước đầu. Hiệu quả bước đầu hay chuyển hóa bước đầu là chuyển hóa của thuốc được hấp thu trên đường đi sau khi thuốc hòa tan trong lòng ruột qua gan để vào hệ tuần hoàn. Phần lớn thuốc uống đều được hấp thu từ đoạn ống tiêu hóa được dẫn lưu theo hệ thống tĩnh mạch cửa - gan. Do đó ngay một thuốc được hấp thu tốt cũng phải đi qua và thoát khỏi gan trước khi vào hệ thống tuần hoàn. Đối với các thuốc nhạy cảm với chuyển hóa gan một phần lớn liều uống có thể bị chuyển hóa và biến mất ngay trước khi đến vị trí tác dụng. Ví dụ một số thuốc được thải trừ cao bước đầu bao gồm các thuốc giảm đau: acid acetylsalicylic, morphin, paracetamol, pentazocin, pethidin, các thuốc tim mạch: glyceryl trinitrat, isoprenalin, isosorbid dinitrat, labetalol, lignocain, metoprolol, nifedipin, prazosin, propranolol, verapamil, các thuốc trên hệ thần kinh trung ương: clomethiazol, clorpromazin, imipramin, levodopa, nortriptylin, các thuốc về hô hấp: salbutamol, terbutalin.
Tầm quan trọng của chuyển hóa bước đầu gồm 2 mặt:
1. Chuyển hóa bước đầu là lý do quan trọng nhất để giải thích sự khác nhau về hấp thu thuốc giữa các cá thể. Ngay những người khỏe mạnh cũng có mức độ khả năng chuyển hóa của gan và chuyển hóa bước đầu rất khác nhau.
2. Ở người bị bệnh gan nặng chuyển hóa bước đầu có thể bị giảm mạnh, thường dẫn đến hấp thu một lượng thuốc cao hơn bình thường, hậu quả là bị nhiễm độc và chịu các tác dụng có hại ngay cả với những liều bình thường.
Nếu chuyển hóa bước đầu bị ức chế hoặc giảm sút, ví dụ do bệnh gan, thì hậu quả rõ nét là thuốc thoát khỏi chuyển hóa của gan nhiều hơn vào hệ tuần hoàn và từ đó đi đến vị trí tác dụng. Các ví dụ về hiệu quả của thuốc do ảnh hưởng của sự tăng quá mức khả dụng sinh học do xơ gan bao gồm các thuốc clomethiazol (khả dụng sinh học tăng 1000%), labetalol (khả dụng sinh học tăng 90%), metoprolol (khả dụng sinh học tăng 65%), nicardipin (khả dụng sinh học tăng 500%), paracetamol (khả dụng sịnh học tăng 50%), propra-nolol (khả dụng sinh học tăng 42%), verapamil (khả dụng sinh học tăng 140%). Sự tăng khả dụng sinh học này là trực tiếp do xơ gan gây giảm sự phân hủy thuốc qua chuyển hóa gan xảy ra bình thường khi thuốc đi qua gan. Như vậy xơ gan làm tăng mức hấp thu và do đó nồng độ thuốc trong máu có tỷ lệ cao hơn người khỏe mạnh.
Ngược lại hoạt hóa chuyển hóa bước đầu của thuốc tiền thân thành dạng hoạt động cũng bị ức chế. Điều này ảnh hưởng đến nhiều thuốc ức chế enzym chuyển như enalapril, do đó hiệu quả của thuốc sẽ bị giảm.
Bệnh gan và sự giảm chuyển hóa ở gan.
Các thuốc có mức chiết xuất cao ở gan: Gan chuyển hóa những thuốc này với một mức độ rất cao. Do đó khả dụng sinh học của các thuốc này thấp và độ thanh thải phụ thuộc chủ yếu vào mức độ thuốc được tải đến các enzym gan. Do đó độ thanh thải các thuốc này tương đối nhạy cảm với các yếu tố ảnh hưởng đến dòng máu qua gan, ví dụ trong suy tim sung huyết. Tuy nhiên các thuốc này lại tương đối ít nhạy cảm với lượng enzym, hoạt tính của enzym hoặc khả năng gắn kết protein. Ví dụ về các thuốc có chuyển hóa cao ở gan bao gồm alprenolol, desipramin, labetalol, lidocain, metoprolol, morphin, glyceryl trinitrat, pentazocin, propoxyphen, propranolol, pethidin, nortriptylin và verapamil.
Các thuốc có mức chiết xuất thấp ở gan: Trong trường hợp này, mức độ chuyển hóa thuốc đủ thấp để độ thanh thải ở gan tương đối ít nhạy cảm với dòng máu qua gan mà chủ yếu phụ thuộc vào các enzym của gan. Ví dụ về loại này bao gồm cloramphenicol, paracetamol và theophylin. Các thuốc trong nhóm này, nhóm có gắn kết nhiều với protein, như carbamazin, diazepam, indomethacin, naproxen, nitrazepam, phe-
nobarbital, tolbutamid, phenytoin, procainamid, acid salicylic, theophylin, acid valproic, và warfarin, có độ thanh thải chuyển hóa phụ thuộc cả vào khả năng của các enzym gan và cả vào gắn kết protein và phần tự do của thuốc. Do bệnh gan thường kết hợp với giảm nồng độ albumin huyết thanh nên thường cũng có tăng phần tự do của các thuốc đó thành thử khó mà dự đoán được ảnh hưởng của bệnh gan trên nồng độ toàn phần của thuốc. Do đó phải thận trọng trong việc lý giải mối tương quan giữa nồng độ và hiệu quả của liều thuốc đối với các thuốc có liên kết protein cao như phenytoin.
Ảnh hưởng của bệnh gan đối với thải trừ thuốc cũng phức tạp. Loại bệnh gan có tính quyết định. Trong viêm gan virus cấp, thay đổi chủ yếu là chức năng tế bào gan nhưng khả năng chuyển hóa thuốc của gan thường còn giữ được nguyên vẹn và dòng máu qua gan có thể còn tăng lên. Xơ gan nhẹ và vừa có khuynh hướng gây giảm dòng máu qua gan và có mạch tắt cửa - chủ, còn trong xơ gan nặng thì thường cả chức năng tế bào gan và dòng máu qua gan đều giảm.
Khác với đo độ thanh thải creatinin trong bệnh thận, ở người bệnh gan không có test nào có thể dự đoán được mức độ chuyển hóa thuốc. Tuy nhiên sự giảm albumin huyết thanh, tăng bilirubin máu và kéo dài thời gian prothrombin có thể cho phép đánh giá sơ bộ mức độ bệnh của gan. Trong thực tế, một thuốc được chuyển hóa do gan không nhất thiết có nghĩa là dược động học của thuốc bị rối loạn bởi bệnh gan, do đó không dễ suy đoán từ kết quả của một thuốc này để áp dụng cho một thuốc khác. Điều đó một phần cũng là do chuyển hóa của thuốc có thể được xúc tác bởi nhiều enzym cytochrom P450 khác nhau và những hệ thống enzym liên hợp khác nhau. Nếu trong lâm sàng cần sử dụng một thuốc được thải loại qua chuyển hóa gan cho người bệnh xơ gan thì liều lượng ban đầu phải rất thấp rồi tăng dần từng bước và phải theo dõi cẩn thận, chặt chẽ hiệu quả và tác dụng phụ.
Cũng có một số thuốc ảnh hưởng đến các enzym gan. Việc hiểu rõ loại thuốc nào có thể ức chế các enzym chuyển hóa thuốc của gan là rất quan trọng. Ví dụ như allopurinol, azapropazon, cloramphenicol, cimetidin, ciprofloxacin, disulfiram, erythromycin, và isoniazid đều là những thuốc ức chế mạnh enzym gan: Cimetidin có thể minh chứng điều này về mặt lâm sàng. Cime-tidin ức chế chuyển hóa của theophylin, dẫn đến các tác dụng phụ rất nguy hiểm, bao gồm loạn nhịp tim đe dọa mạng sống của người bệnh.
Rối loạn tác dụng của thuốc: Bệnh gan ở giai đoạn nặng thường kèm theo những rối loạn chức năng của não và cuối cùng có thể dẫn đến hội chứng bệnh não do gan. Ngay trước khi xuất hiện bệnh não thì não bộ cũng đã rất nhạy cảm với tác dụng của các thuốc có tác dụng trung ương. ở người có bệnh gan nặng sử dụng liều bình thường các thuốc ngủ barbiturat, thuốc phiện cũng có thể dẫn đến hôn mê.
Giảm các yếu tố đông máu cũng là một vấn đề ở người bị bệnh gan. Những người bệnh này tỏ ra tăng nhạy cảm với thuốc chống đông loại uống. Tác dụng của các thuốc này là làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu (II, VII, IX, và X) phụ thuộc vitamin K. Khi việc sản xuất các yếu tố này bị giảm do bệnh gan thì một liều thuốc chống đông uống có hiệu quả nhiều hơn là ở người có chức năng gan bình thường. Cũng cần nhớ rằng ở những người bệnh này nếu dùng quá liều thuốc chống đông coumarin thì có khi không thể chữa trị được bằng vitamin K vì gan ở trạng thái này không đáp ứng với vitamin K để tăng tổng hợp các yếu tố đông máu. Cũng giống như thế, hiệu quả của heparin không như bình thường, do thiếu antithrombin III. Do đó phải xem xét rất cẩn thận ở người bị bệnh gan vì có nguy cơ biến chứng xuất huyết do thuốc có khả năng gây chảy máu.
Rối loạn tình trạng chuyển hóa do thuốc
Nhiễm kiềm do thuốc có thể xảy ra do dùng quá nhiều thuốc lợi tiểu. Từ đó thúc đẩy gây bệnh não. Cơ chế là tình trạng nhiễm kiềm giảm kali, hậu quả là chuyển ion NH4 + thành NH3 dễ dàng đi qua hàng rào máu - não thúc đẩy hoặc làm cho bệnh não nặng thêm.
Giữ nước quá mức ở người bị bệnh gan giai đoạn nặng thường gây phù và cổ trướng do giảm albumin huyết tương và tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Tình trạng này có thể xấu đi do dùng thuốc gây giữ nước như carbenoxolon, antacid có chứa nhiều natri và thuốc giảm đau không steroid. Cần nhớ nên tránh dùng thuốc giảm đau không steroid cho người bị bệnh gan vì ngoài nguy cơ giữ nước quá mức còn có nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa.
Thuốc độc cho gan
Khi có thuốc thay thế chấp nhận được thì luôn luôn nên tránh dùng các thuốc có thể gây hủy hoại gan như các sulphonamid, rifampicin và dùng nhiều lần thuốc mê họ halogen. Các thuốc gây độc kiểu viêm gan bao gồm halothan, isoniazid, methyldopa, phenelzin và paracetamol. Các thuốc có thể gây ứ mật bao gồm phenothiazin, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, thuốc giảm đau không steroid (đặc biệt là phenylbutazon), rifampicin, ethambutol, pyrazinamid, sulfonylurea, sulfonamid, ampicilin, nitrofurantoin, erythromycin estolat. Riêng methotrexat có thể gây xơ gan. Đối với các thuốc có độc tính cao với gan cần xem danh mục thuốc trong Dược thư quốc gia Việt Nam. Các thông tin quốc tế tập hợp được về nguy cơ các tác dụng phụ khác nhau bao gồm nhiễm độc gan được trình bày một cách có hệ thống cho từng thuốc. Cũng cần xem cả biện pháp điều trị đặc hiệu nhiễm độc gan do nhiễm độc paracetamol và do quá liều.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
