ĐỊNH NGHĨA
Hội chứng rối loạn sinh tuỷ tiền lơ xê mi là một nhóm bệnh lý mắc phải của tế bào gốc sinh máu đặc trưng bằng sự giảm 1, 2 hoặc cả 3 dòng ngoại vi kết hợp với những rối loạn hình thái và chức năng của 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong tuỷ xương. Bệnh thường có xu hướng chuyển thành LXM cấp.
LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VÀ CÁC TÊN GỌI
Việc nhắc lại lịch sử cho chúng ta hiểu rõ lý do của việc hình thành khái niệm "hội chứng rối loạn sinh tuỷ”. Thực ra khái niệm này được hình thành dần dần từ những nghiên cứu về các nhóm bệnh lý với những tên gọi ban đầu rất khác nhau.
Vào những năm 1920 - 1930 nhờ những tiến bộ trong nghiên cứu cốc yếu tố cần thiết cho quá trình tạo hồng cầu, một số lớn các trường hợp thiếu máu đã được điều trị khỏi bằng tinh chất gan, sắt, vitamin B12 và acid folic. Người ta gọi đó là những trưòng hợp “thiếu máu dinh dưỡng”. Tuy nhiên, bên cạnh vẫn có một số trường hợp thiếu máu không đáp ứng với điều trị trên. Nhóm bệnh nhân này về lâm sàng và hình ảnh huyết học thường thiếu một hoặc nhiều tính chất đặc hiệu của thiếu máu dinh dưỡng, đồng thời khi định lượng các yếu tố tạo máu lại thấy kết quả bình thường. Do đó, người ta đã dùng khái niệm “thiếu máu dai dẳng” (refractory anemia) để chỉ nhóm bệnh nhân kháng với điều trị đặc hiệu này, tuy nhiên bản chất của bệnh còn chưa biết rõ.
Năm 1950, Bjockman, Heimyer và Dacie đã phân lập từ nhóm thiếu máu dai dẳng một nhóm “thiếu máu tăng nguyên hồng cầu sắt vòng mắc phải chưa rõ nguyên nhân” (acquired idiopathic sideroblastic anemia = AISA).
Năm 1949 Hamilton và Peterson khi nghiên cứu LXM cấp đã phát hiện một số trường hợp trước đó có giai đoạn thiếu máu. Năm 1953, Block và cộng sự lại phát hiện một số trường hợp giảm tế bào sau đó chuyển thành LXM cấp. Các tác giả gọi đó là trạng thái “tiền lơ xê mi” (Preleukemia). Từ năm 1950, khi theo dõi các trưòng hợp LXM cấp người ta có nhận xét rằng, bên cạnh những trường hợp tiến triển rất cấp tính lại có những trường hợp tiến triển chậm âm ỉ. Sự tiến triển này liên quan đến tỷ lệ blast thấp trong tuỷ xương, nên các tác giả gọi các trường hợp này là LXM có tỷ lệ blast thấp (lowpercentage leukemia) hay LXM âm ỉ (smouldering ỉeukemia).
Khoảng những năm 1960 - 1970, Dreyfus đã mô tả những trường hợp LXM có tỷ lệ blast thấp, LXM âm ỉ hay tiền LXM này dưới thuật ngữ “thiếu máu dai dẳng tăng quá mức nguyên tuỷ bào” (refractory anemia with excess of myeloblasts). Sau này một số trạng thái huyết học với đặc điểm thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu đơn độc hoặc phối hợp với nhau, kèm theo tuỷ xương giàu tế bào, có rối loạn hình thái, chức năng của các dòng tế bào máu cũng đã được Linman và cộng sự mô tả dưới tên gọi “haemopoietic dysplasia”.
Năm 1975 trong những báo cáo đầu tiên về phân loại hình thái LXM cấp, nhóm các nhà huyết học Anh, Pháp, Mỹ (nhóm FAB) đã phân biệt hai thể loại: một nhóm LXM tiến triển cấp tính phải điều trị tích cực ngay và một nhóm có triệu chứng gần giống LXM tiến triển mạn tính, thường gặp ở người trên 50 tuổi, chưa cần điều trị tấn công ngay. Nhóm bệnh lý này được các tác giả đặt tên là “hội chứng rối loạn sinh tuỷ” (myelodysplastic syndromes = MDS). Thoạt đầu các tác giả chia hội chứng rốì loạn sinh tuỷ (HCRLST) thành hai nhóm bao gồm “thiếu máu dai dẳng tăng quá mức tế bào non” (RAEB) và lơ xê mi kinh dòng tuỷ-mono (chronic myelomonocytic leukemia = CMML). Nhưng sau nhiều năm theo dõi, các tác giả nhận thấy hình ảnh lâm sàng, tế bào học của nhóm bệnh lý này là rất đa dạng, phong phú và có liên quan chặt chẽ đến khả năng chuyển thành LXM cấp. Do đó một yêu cầu cấp bách được đặt ra là phải mở rộng phân loại HCRLST.
Cho tới tháng 4 năm 1980, sau khi cùng nhau nghiên cứu 50 trường hợp và sau đó là 30 trường hợp khó còn lại vào tháng 5/1981 tại Luân Đôn, nhóm FAB đã đi đến thống nhất một cách xếp loại cho HCRLST là gồm 5 dưới nhóm với những tiêu chuẩn cụ thể dựa trên tỷ lệ blast và số lượng tuyệt đối monocyt trong máu, tỷ lệ blast và tỷ lệ nguyên hồng cầu sắt vòng trong tuỷ xương. Bảng xếp loại này đã được công bố trên tạp chí “British Journal of Heamatology” sôố51/1982.
BỆNH NGUYÊN VÀ CƠ CHẾ SINH BỆNH
Bệnh nguyên
Nguyên nhân gây HCRLST còn chưa biết rõ. Tuy nhiên có một số yếu tố được coi là yếu tố thuận lợi tham gia vào qúa trình sinh bệnh như tia xạ, hóa chất nhóm benzen, thuốc nhóm alkylan, virus, một số bệnh di truyền và qúa trình lão hóa của tuổi già.
Cơ chế bệnh sinh
Cơ chê này vô cùng phức tạp và khác nhau trong từng trường hợp. Có một số giả thuyết chính như sau:
Tổn thương tế bào gốc tạo máu
Đột biến xảy ra đầu tiên tại một tế bào gốc sinh máu. Các tế bào sinh ra từ clon tế bào bất thường sẽ giảm chức phận vì đòi sống rút ngắn. Khuyết tật đó gây mất dần khả năng biệt hóa, trưởng thành của tế bào sinh máu, dẫn đến giảm tế bào ngoại vi và/ hoặc tiến triển thành LXM cáp.
Tổn thương vì môi trường tạo máu và các yếu tố điều hòa tạo máu
Những rối loạn của vi môi trường làm ảnh hưởng tới tác động tại chỗ của yếu tố tăng trưởng và ảnh hưởng tới sự liên kết của tế bào gốc vào chất gian bào, kết quả là làm rối loạn qúa trình tăng sinh và biệt hóa của các tế bào này.
Tổn thương hệ thống miễn dịch
Do biến dị xảy ra tại tế bào gốc nguyên thủy nên dòng lympho có thể bị biến dị, gây tổn thương hệ miễn dịch tế bào và dịch thể. Mặt khác, khi hệ miễn dịch bị suy giảm sẽ tạo điều kiện cho sự phát triển và chuyển biến ác tính của dòng tế bào bệnh lý.
TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM
Triệu chứng lâm sàng
Thường gặp ở người trên 50 tuổi, nam chiếm ưu thế hơn.
Thiếu máu là biểu hiện hàng đầu (chiếm 93%), hội chứng nhiễm trùng và xuất huyết gặp với tỷ lệ thấp hơn. Các biểu hiện này có thể đơn độc hoặc phối hợp với nhau.
Một số trường hợp biểu hiện bằng sốt kéo dài đơn độc và thường liên quan với nhiễm Mycobacterie không điển hình hoặc lao.
Có thể gặp lách to hoặc gan to (chiếm từ 10 - 15%).
Thâm nhiễm ngoài da thường gặp ở bệnh nhân có tăng bạch cầu monocyt.
Triệu chứng xét nghiệm
Đặc điểm về tế bào học
Về số lượng
Giảm 1,2 hoặc cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu ở máu ngoại vi. Đặc biệt rất hay gặp giảm dòng hồng cầu. Đôi khi chỉ có một biểu hiện là “hồng cầu to” (macrocytose) mà không có thiếu máu.
Có thể tăng monocyt.
Về hình thái: Có thể gặp các bất thường sau:
Dòng hồng cầu
Máu ngoại vi:
Hồng cầu to (macrocytose) là bất thường hay gặp với MCV >100f.l.
Hồng cầu to nhỏ (anisocytose), đa hình thái (poikylocytose), đa sắc (polychromasie), hồng cầu có chấm ưa base (ponction basophile) hoặc thể Howelle Jolly.
Tuỷ xương:
Tăng sinh hoặc giảm sinh nguyên hồng cầu (erythroblast).
Có nguyên hồng cầu khổng lồ (megaloblast)
Nguyên hồng cầu nhiều nhân, nhân có vệ tinh thấy rõ ở giai đoạn đa sắc và ưa acid.
Bào tương có hốc hoặc ít tạo huyết sắc tố.
Có Sideroblast vòng (trên tiêu bản nhuộm Perls các hạt xếp thành vòng chiếm từ 1/3 chu vi của nhân trở lên).
Dòng bạch cầu
Máu ngoại vi:
Bạch cầu đoạn trung tính bị giảm hoặc mất hạt đặc hiệu, giảm đoạn, thường chỉ có hai đoạn hoặc một nhân tròn với chất nhiễm sắc đậm đặc (bất thường kiểu Pelger-Huet).
Bạch cầu đoạn trung tính nhân dạng vòng (ring-shaped nuclei), nhân hình gậy (nuclei-stick) hoặc chromatin (chất nhiễm sắc) kết thành khối gây nén hình ảnh nhân bị đứt đoạn.
Bạch cầu đoạn trung tính tăng hạt đặc hiệu hoặc nhân tăng đoạn gặp với tỷ lệ hiếm hơn.
Tuỷ xương
Tăng quá mức tế bào chưa trưởng thành (blast).
Mất hạt đặc hiệu từ tuổi tuỷ bào trở xuống.
Dòng tiêu cầu:
Máu ngoại vi: có nhiều tiểu cầu khổng lồ, tiểu cầu to
Tuỷ xương: mẫu tiểu cầu có hình thái bất thường
Mẫu tiểu cầu còi cọc (micro-megacariocyte) có một nhân tròn hoặc hai nhân tròn.
Mẫu tiểu cầu có một nhân lớn.
Mẫu tiểu cầu có nhiều nhân nhỏ.
Tế bào blast:
Năm 1982 Bennett và cộng sự đã chia ra hai typ blast khác nhau về đặc điểm bào tương và nhân.
Typl:
Nguyên sinh chất không có hạt.
Nhân có hạt nhân to, chromatin mỏng mịn.
Tỷ lệ nhân/nguyên sinh chất > 0,8.
TypII:
Kích thước tế bào to hơn.
Nguyên sinh chất có một sô hạt azua.
Nhân nằm giữa
Tỷ lệ nhân/nguyên sinh chất thấp hơn.
Khi có đặc điểm sau đây thì tế bào không được xếp vào blast typ II mà phải được coi là promyelocyt
Nhân nằm lệch sang một phía, chromatin đậm đặc và/ hoặc tạo thành cục.
Có vòng sáng xung quanh nhân (do có bộ máy Golgi phát triển).
Nguyên sinh chất có nhiều hạt (có thế có những promyelocyt bị giảm hoặc mất hạt).
Năm 1991 Goasguen và Bennett đã đê xuất blast typ III với > 20 hạt ưa azua. Trên nguyên sinh chất không có vòng sáng quanh nhân giống như blast trong LXM M3. Thể này có tiên lượng xấu.
Đặc điếm tổ chức học tuỷ xương
Nghiên cứu tổ chức học tuỷ xương cho phép hoàn chỉnh những thông tin mà hút tuỷ đơn thuần không cho phép kết luận.
Mật độ tế bào tuỷ: thường là tăng, có thể bình thường hoặc giảm.
Thường gặp xơ hoá dạng liên võng với mức độ nhẹ hoặc vừa phải (xơ hoá mạnh thường gặp trong HCRLST thứ phát).
Có thể xác định rõ mật độ mẫu tiểu cầu và các hình ảnh rối loạn của nó trên sinh thiết tuỷ hơn trong hút tuỷ xương.
Có thể phát hiện thấy sự khu trú bất thường của các tế bào đầu dòng (abnormal localization of immature precursers).
Có thể có hình ảnh tăng plasmocyt và các nang lymphocyt.
Đặc điếm tế bào di truyền
Tần suất của những biến loạn tê bào di truyền là 40-50% và được phát hiện bằng phương pháp huỳnh quang. Tỷ lệ này cao hơn kể từ khi đưa vào các kỹ thuật hiện đại, theo Yunis và cộng sự là 79%.
Dạng biến loạn thường gặp:
Thường gặp nhất là mất nhiễm sắc thể (NST) số 5, 7, 20, thêm NST số 8, 21 mất đoạn nhánh dài NST 5, 7, 20. Có thể có các tổn thương phối hợp và các tổn thương thường nặng lên trong quá trình tiến triển của bệnh.
Tổn thương kiểu chuyển đoạn t(l,3) (p36, q21), t(l,7) (p11.q11), t(2,11)(p21,q23) ít gặp hơn.
Có một số hình ảnh tổn thương đặc hiệu trong LXM dòng tuỷ như t(8, 21)., t(15, 17) thì lại không gặp trong HCRLST, có lẽ những tổn thương này chỉ gặp trong biến dị của tế bào gốc đã chịu sự biệt hoá về dòng tuỷ.
Tỷ lệ tổn thương NST thường cao hơn trong RAEB và RAEB-t. Không có một biến loạn đặc hiệu nào cho một trong những dưới nhóm của FAB.
Đặc điểm trong nuôi cấy tê bào tuỷ xương
Nuôi cấy tuỷ cho thấy sự bất thường trong tăng trưởng các tế bào đầu dòng dòng hạt, dòng hồng cầu và tiểu cầu. Trong đa sô các trường hợp thấy có sự giảm hoặc biến mất khả năng tạo cụm (colonie) của toàn bộ các tê bào gốc sinh máu (perecursor hematopoietic) (CFỨ-GEMME, BFU-E, CFU-E, CFU-GM, CFU-meg)
Nuôi cấy CFU-GM là được nghiên cứu nhiều nhất. Những bất thường được quan sát thấy là:
Tăng trưởng typ lơ xê mi: giống như trong LXM, có đặc điểm là tăng sự tạo thành các đám (agregats) lớn và nhỏ với có hoặc không có mặt của một số cụm (colonic). Những đám này bao gồm những blast biệt hoá ở các mức độ khốc nhau.
Tăng trưởng typ không lơxêmi: có đặc điểm là giảm song song cả colonie và agregats đôi khi biến mất colonie.
Sự tăng số lượng colonie và agregat lại thấy tăng trong CMML, phản ánh bản chất tăng sinh.
Không thấy có mối liên quan giữa typ phát triển tế bào trên invitro và phân loại FAB. Tuy nhiên một số tác giả lại thấy rằng nuôi cấy bình thường nhất gặp trong bệnh nhân RARS và hội chứng 5q-.
Đặc điểm về chức năng các dòng tế bào máu
Rối loạn về chức năng xảy ra trên tế bào dòng hạt và tiểu cầu
Bạch cầu trung tính có biểu hiện giảm di động (mobilité), giảm dính (adherance), giảm khả năng thực bào (phagocytose) và diệt khuẩn (bactericité). Trên lâm sàng bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn kể cả khi số lượng bạch cầu trung tính giảm vừa phải hoặc không giảm.
Bệnh tiểu cầu trước tiên là do giảm kết dính với collagen và adrenalin thể hiện bằng thời gian máu chảy kéo dài kể cả khi số lượng tiểu cầu bình thường.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
