Miễn dịch cơ bản ứng dụng trong huyết học -truyền máu (P3)

MIỄN DỊCH TRUNG GIAN TẾ BÀO

Miễn dịch trung gian tế bào (cellular mediated immunity) là tên để mô tả phản ứng tại chỗ đối với vi khuẩn, thường là bệnh nguyên nội tế bào (intra cellular pathogen) được trung gian bởi lympho hay đại thực bào. Ngày nay các bệnh nguyên đó thường dùng để chỉ các phản ứng đối với vi khuẩn, tế bào ung thư, tế bào ghép đồng loài.

Phản ứng này không thể xảy ra đối với tế bào đã tách riêng rẽ. Đó là một chuỗi phản ứng liên tiếp của nhiều thành phần tế bào và tổ chức tham gia, phản ứng này giải phóng ra nhiều chất có hoạt tính gây viêm như các chất hoá ứng động thực bào, làm tăng tập trung tế bào tại chỗ, giải phóng các chất gây hoạt mạch... Khống thể tạo ra có thể gắn vào các tế bào qua thụ thể Fc, làm kích động hoá ứng của tế bào; Kháng thể là chính các tê bào độc được hoạt hoá có thể trực tiếp tiêu diệt tế bào đích. Như vậy phản ứng miễn dịch tế bào chính là một phản ứng hợp tác tế bào giữa các loại bạch cầu với nhau.

Kháng nguyên tham gia phản ứng miễn dịch tế bào

Các tế bào của các tổ chức và cơ quan bình thường có trên bề mặt kháng nguyên hệ HLA. Đó là những kháng nguyên gây đáp ứng miễn dịch tế bào.

Các vi sinh vật, trực khuẩn lao, phong..., virus viêm gan, virus HIV, virus đậu mùa..., ký sinh trùng: sốt rét, giun, các trùng roi, Schistosoma...

Các tế bào như tế bào mang virus, tế bào ung thư, tế bào ghép đồng loài...

Các tế bào tham gia phản ứng miễn dịch tế bào

Các tê bào tham gia phản ứng miễn dịch tê bào có thể chia làm ba nhóm sau đây (hình 1.8).

Hình 1.8. Các tế bào miễn dịch

Bao gồm bạch cầu (B, T lympho, NK, ĐTB, bạch cầu trung tính (N), ái toan (Eo), ái kiềm (Ba), tế bào mast, tiểu cầu, tế bào nội mạch)

Nhóm thực bào

Bạch cầu hạt: trung tính, ái toan, ái kiềm. Nhưng chủ yếu là bạch cầu hạt trung tính làm nhiệm vụ thực bào, tham gia phản ứng ADCC.

Monocyt / đại thực bào: gồm bạch cầu đơn nhân ở máu (chiếm 60 - 70%), đại thực bào ở tổ chức: phổi, da, gan, lách, hạch, não (microglial cells), tuỷ xương làm nhiệm vụ thực bào, trình diện kháng nguyên, sản xuất các cytokin tham gia phản ứng ADCC.

Tế bào đuôi gai (dendritic cells): từ tổ chức bào trở thành tế bào thực bào, đóng vai trò quan trọng trong trình diện kháng nguyên, sản xuất các cytokin, tham gia phản ứng ADCC.

Nhóm lympho

T lympho với các subset (dưới nhóm) của nó: Ts (ức chế); Th (hỗ trợ); Ti (cảm ứng); Ta (hoạt hoá); Tc (độc tế bào), sản xuất cytokin.

NK: gây độc tự nhiên, chống ung thư, sản xuất cytokin, tham gia phản ứng ADCC.

B lympho tham gia phản ứng ADCC bằng receptor Fc, tạo kháng thể dịch thể, sản xuất các cytokin.

Tương bào: tạo kháng thể, tham gia phản ứng ADCC.

Nhóm tế bào tác dụng phụ

Tế bào mast: giống bạch cầu ái kiềm, đóng vai trò trong phản ứng dị ứng, bạch cầu ái toan tham gia phản ứng dị ứng.

Tiểu cầu: đóng vai trò đông máu, phản ứng viêm.

Tế bào nội mạch (endothelial cells) đóng vai trò trong kiểm soát và phân phối tế bào ở các vùng khác nhau, sản xuất các cytokin (INF).

Trả lời miễn dịch của tế bào T

Sau khi nhận thông tin khống nguyên, tế bào T có một loạt phản ứng, bao gồm: hoạt hoá, tiết ra các cytokin và sinh kháng thể. Đáp ứng này được thực hiện bởi các dưới nhóm (subset) của T lympho (T-CD₃). T-CD₃ là tế bào T chung, T-CD₃có các subset sau:

αβ-T và γδ-T, trong đó αβ-T chiếm 90 - 95%, γδ-T chiếm 5-10%. Ngoài ra còn các các marker khác: CD₂, CD₂₈, CD₇, CD₅ là các marker chung của tế bào T.

Vai trò của subset (dưới nhóm) T: Nhóm -T gồm có 2 subset, đó là T-CD₄ mà chức năng chủ yếu là hỗ trợ (helper), hoặc khởi động (inducer), ký hiệu là Th. Nhóm thứ hai là T-CD„ ký hiệu là Tc, do vai trò của tế bào T8 (suppressor cells) vối chức năng chủ yếu là gây độc tê bào và tham gia điều hoà phản ứng miễn dịch. T-CD, nhận biết kháng nguyên nhờ sự hỗ trợ của MHC-class II, còn T-CD₈ nhận biết kháng nguyên nhờ hỗ trợ của MHC-class I.

Vai trò của subset T-CD₄: T-CD₄ có 2 subset là Th1 và Th₂.

Th1 tham gia vào nhiều chức năng liên quan đến độc tế bào và gây viêm, liên quan đến các bệnh nguyên nội tế bào (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng). T1 sản xuất ra IL-2, IFN-y.

Th₂ đóng vai trò chủ yếu kích thích tế bào B phát triển và tiết kháng thể dịch thể. Tham gia vào cơ chế chống vi khuẩn sống tự do (miễn dịch thể dịch). Th₂sản xuất các cytokin: IL-4, 5, 6, 10 (xem thêm phần tế bào miễn dịch).

Vai trò của γδ-T: là các tế bào T nằm ở hệ thống biểu mô của các niêm mạc (mucosal-epithelial T-cells). T tuần hoàn, không có marker của γδ -T. γδ -T hướng nhiều vào nhóm T-CD₈ có liên quan đến chức năng chống nhiễm trùng (bao gồm cả vi khuẩn và virus) tại chỗ của hệ thống niêm mạc trong cơ thể.

Vai trò của tế bào NK

Chiếm 15% tổng số lympho ở máu.

Về hình thái đó là các lympho lớn, nguyên sinh chất có các hạt.

Các phenotyp của NK: hầu hết các kháng nguyên bề mặt của T lympho đều có thể phát hiện trên bề mặt tế bào NK bao gồm: CD16, CD₅₆, CD₂, CD₇, CDg, CD₅₇.

Chức năng: NK nhận biết các thay đổi bề mặt của tê bào đích như tê bào ung thư, tế bào mang virus. Chúng có khả năng làm độc trực tiếp và làm chết tế bào đích, khác với tê bào Tc - chúng có khả năng nhận biết các tê bào đích thiếu hoặc không có kháng nguyên hệ MHC (tương tự như đại thực bào), cho nên được gọi là tế bào diệt tự nhiên (Natural killer cells); NK có tác dụng diệt tế bào đích được bọc bởi IgG như là phản ứng độc ADCC; tham gia sản xuất cytokin (IL-I, GM-CSF, INF-y) khi được hoạt hoá.

Sản phẩm của trả Iời miễn dịch tế bào

Các cytokin và hoạt động của chúng

Các cytokin được tạo ra nhờ các tế bào miễn dịch được hoạt hoá (activated immuno-cells) bao gồm: đại thực bào hoạt hoá, T-CD₄ hoạt hoá, B lympho hoạt hoá, tế bào gai đuôi (dendritic cells). Các cytokin đóng vai trò khuyếch đại phản ứng miễn dịch, gây viêm, gây dị ứng, tăng tạo máu, huỷ hoại tổ chức v.v... Trong đó, quan trọng nhất là mối quan hệ giữa đại thực bào (tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào T hỗ trợ (Th).

Các tế bào hiệu lực (effector cells)

Đây chính là kháng thể đặc hiệu của đáp ứng miễn dịch tế bào. Đó là các tế bào Tc được hoạt hoá trở thành tế bào độc đặc hiệu với kháng nguyên nằm trên bể mặt tế bào đích.

Các tế bào tham gia phản úng độc tế bào trung gian kháng thế (Antibody dependent cellular cytotoxicity: ADCC)

Một số kháng thể dịch thể typ IgG có khả năng gắn bề mặt tế bào có receptor Fc, khi gắn vào bề mặt của tế bào này làm cho chúng trở thành tế bào hoạt động.

Nhờ phân tử kháng thế dịch thể, chúng có khả năng làm độc, làm chết tế bào đích. Tế bào này được gọi là tế bào độc trung gian kháng thể. Các tế bào có khả năng trên là: đại thực bào, bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu hạt toan tính, tế bào lympho B, tế bào NK.

Phản ứng kháng nguyên kháng thể trung gian tế bào

Các kiểu phản ứng miễn dịch tế bào mang tính bảo vệ

Phán úng độc trục tiếp do tế bào Tc và NK

Tế bào Tc (cytoxic cells): 90% tế bào Tc được biệt hoá từ T-CDg, chúng nhận biết kháng nguyên đặc hiệu nhờ hỗ trợ của MHC class I. Còn khoảng 10% Tc được biệt hoá từ T-CD₄, chúng nhận biết kháng nguyên nhờ MHC-class II.

Tế bào NK: tác dụng độc của tế bào NK thể hiện ở hai hình thức sau: độc trực tiếp giông như tế bào K (killer cells) nhờ thụ thể NK (CD₁₆). Hình thức thứ 2 do NK được hoạt hoá bởi kháng thể IgG, thuộc nhóm phản ứng độc ADCC.

Phản ứng dộc tế bào trung gian kháng thể (ADCC):

Phản ứng độc ADCC bao gồm các tê bào có receptor Fc, các receptor này gắn Fc của phân tử kháng thể dịch thể IgG, các tế bào này được hoạt hoá, huống tới tế bào đích và tiêu diệt chúng. Đó là các tế bào: B lympho, đại thực bào (M), bạch cầu trung tính (N), ối toan (Eo) và tế bào NK với sự liên kết của kháng thể typ IgG.

Vai trò trung tâm của tế bào T hỗ trợ (Th):

Tế bào trình diện kháng nguyên giới thiệu kháng nguyên cho Th, từ đây Th là trung tâm phát triển của phản ứng miễn dịch tế bào nhờ có vai trò của các cytokin.

Vai trò các cytokin

Khuyếch đại phản ứng miễn dịch.

Điều hoà miễn dịch.

Kích thích tạo máu.

Hoạt hoá tế bào miễn dịch không đặc hiệu.

Phát triển phản ứng viêm không đặc hiệu.

Vai trò trung tâm của đại thực bào

Đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong phát triển phản ứng miễn dịch tế bào. Đại thực bào gần như là trung tâm phát triển phản ứng miễn dịch, bao gồm:

Bảo vệ ban đầu chống lại tác nhân gây bệnh nhờ hiện tượng thực bào.

Trình diện kháng nguyên cho T và B lympho tạo kháng thể đặc hiệu.

Thực hiện chức năng của tế bào effector, khi được hoạt hoá, chúng tham gia vào cơ chế diệt tế bào đích theo nguyên lý của phản ứng độc tế bào trung gian kháng thể (Ạpcc).

Tham gia vào phản ứng viêm và sốt:

Tạo ra các cytokin gây viêm, sốt.

Hoạt hoá nhiều tế bào bởi cytokin IL-1, IL-6.

Phá huỷ Tc: H₂0₂, TNF, hydrolase.

Tiêu diệt vi khuẩn: phụ thuộc oxygen và không phụ thuộc oxygen (lysosome).

Tái tạo Tc: Estease, collagenase, kích thích íĩbroblast

Suy giảm miễn dỊch

Suy giảm miễn dịch là tình trạng cơ thể giảm hoặc mất hẳn khả năng đáp ứng miễn dịch (khả năng tạo kháng thể) do đó gây tình trạng nhiễm trùng cơ hội. Suy giảm miễn dịch có thể toàn bộ như sau tia xạ hoặc hóa chất mạnh. Có thể một bộ phận như suy giảm miễn dịch T lympho, B lympho, thiếu hụt các Ig (như thiếu hụt IgA). Thiếu hụt miễn dịch có thể phân làm hai loại: Nguyên phát (di truyền) và thứ phát.

Thiếu hụt miễn dịch nguyên phát

Thiếu hụt miễn dịch hỗn hợp

Thiếu cả tế bào T và B lympho do tổn thương gen điều hòa tổng hợp ADN tế bào, gây giảm miễn dịch toàn bộ, bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng, tử vong sớm (trước 5 tuổi).

Thiếu T nhưng có mặt B: tổn thương gen điều hoà tổng hợp IL-2, IL-4, IL- 7.IL-9, IL-15.

Đặc điểm: thiếu T lympho, nhưng tăng về số lượng và giảm chất lượng của B lympho, giảm chức năng sinh kháng thể. Bệnh nhân nhiễm trùng nặng. Do giảm miễn dịch tế bào và giảm kháng thể.

Có mặt cả T và B: tuy số lượng lympho bình thường hoặc tăng nhưng chúng tạo 1 clon khác. Tế bào tăng sinh và hoạt hoá, thâm nhiễm của lớp biểu mỡ hoặc tổn thương lympho hệ MHC lốp II, trường hợp này MHC lớp I vẫn bình thường, tế bào T-CD₈ hoạt động bình thường, T-CD₄ giảm.

Thiếu hụt miễn dịch do giảm kháng thể thể dịch

Thường xuất hiện sau đẻ 6 tháng, khi kháng thể mẹ truyền đã hết, trẻ thường bị viêm phổi, viêm tai, viêm xoang. Điều trị kháng sinh không có hiệu lực.

Thiếu IgA: trường hợp này IgA huyết thanh có thể giảm < 0,05g/l, không có IgA tiết. Thường liên quan đến một số bệnh như dị ứng, tự miễn, nhiễm trùng, bệnh dạ dày ruột...

Thiếu IgG: thường thiếu chọn lọc IgG₂, IgG₃ hoặc IgG₄, bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng, đặc biệt là nhiễm trùng phổi và mắt, liên quan đến bệnh atopic.

A gammaglobulin (Bruton disease): Tổn thương gen tyrosin kinase của tế bào B làm đột biến tế bào tiền B. Do vậy ở máu không có tế bào B chín, các Ig giảm rất thấp (< 3g/lít), bệnh thường bị nhiễm trùng phổi, tử vong sớm (< 10 tuổi).

Thiếu tế bào T

Hội chứng DiGeorge: Hội chứng này gặp ở các trẻ em bị teo tuyến ức bẩm sinh, gặp khoang 1/20.000 trẻ em. Hầu hết bị tổn thương NST số 22 (22qll). Thường kèm theo teo tuyến cận giáp nên bệnh nhân có giảm Ca** máu, tim không bình thường. Máu ngoại vi không có tế bào T, về lâm sàng bệnh nhân có biểu hiện giảm Ca** máu, tim không bình thường, bị nhiễm trùng, không gây bệnh ghép chống chủ.

Giảm cytokin, giảm MHC - lớp I: biểu hiện không có hoặc giảm T-CD₈₊, giảm khả năng chông nhiễm trùng.

Thiếu kháng nguyên Fas (CD₉₆): Fas bị tổn thương nên không thực hiện được apoptosis làm tăng Ig, lách to.

Hội chứng Ataxia Telangiectasia: hội chứng này có ba nhóm biểu hiện:

Thất điều tiểu não.

Giảm IgA, IgE, IgG₂.

Giảm chức năng T lympho.

Hội chứng Wiskott-Aldrich: giảm T lympho, B lympho, bệnh nhân thường bị bệnh ngoài da (eczema), u lympho, tự miễn dịch, xét nghiệm thấy mất CD₂3, CD43.

Hội chứng khác

Tăng IgE: chưa rõ nguyên nhân, bệnh nhân thường bị eczema, nhiễm trùng, mức độ IgE tăng trong máu.

Giảm chức năng gắn (adhesion) của bạch cầu: hội chứng này thường kèm theo giảm chức năng tế bào T và tăng bạch cầu hạt.

Giảm NK: bệnh nhân thường bị nhiễm trùng do virus.

Thiếu hụt miễn dịch mắc phải:

Do nhiều nguyên nhân khác nhau

Dinh dưỡng.

Tia xạ.

Hoá chất.

Hoá điêu trị.

Do bệnh ác tính.

Do các bệnh nhiễm trùng đặc biệt là virus, trưóc hết là HIV.