ĐIỀU TRỊ Ứ SẮT
Mục tiêu điều trị thải sắt
Mục tiêu chính của điều trị thải sắt là luôn luôn duy trì nồng độ sắt an toàn trong cơ thể. Thật không may, một khi ứ sắt đã xảy ra, loại bỏ sắt tích trữ chậm và không hiệu quả, bởi vì tại một thời điểm bất kỳ thì chỉ có một tỉ lệ nhỏ sắt trong cơ thể có thể được thải. Do đó, khi thải sắt, chỉ có một tỉ lệ nhỏ thuốc gắn kết sắt, trước khi nó được bài tiết hoặc chuyển hóa. Một khi bệnh nhân ứ sắt, có thể mất nhiều tháng hoặc nhiều năm để giảm mức sắt lưu trữ trong cơ thể đến mức an toàn, ngay cả với điều trị tích cực nhất. Do đó thải sắt nên bắt đầu sớm sau 2-3 năm đầu của truyền máu. Sắt được lấy đi nhanh từ một số mô, như gan, hơn các mô khác như tim.
Bảng 5: MRI đánh giá sắt ở tim
Tăng liều thải sắt để cố gắng tăng tốc độ loại bỏ sắt sẽ gây nguy cơ độc tính so thuốc thải sắt, bởi loại bỏ luôn sắt cần thiết cho chuyển hóa mô bình thường. Do đó, hai mục tiêu song hành của thải sắt ở các bệnh nhân ứ sắt là giảm sắt tại mô ở ngưỡng an toàn, đồng thời làm cho sắt càng an toàn càng tốt bằng cách phối hợp với các chất sắt độc hại phá hủy mô. Sắt luôn chuyển đổi không ngừng trong cơ thể do hâu quả của phá hủy hồng cầu trong các đại thực bào hoặc do phân hủy ferritin trong các tế bào. Những quá trình này là phản ứng oxy hóa khử và gây hại cho cơ thể; sắt ở dạng này trong huyết tương (NTPI) chịu trách nhiệm chính của tình trạng ứ sắt mô. Như đã đề cập ở trên, NTBI xuất hiện trong vòng vài phút sau khi thuốc thải sắt đào thải khỏi cơ thể. Vì vậy, để đạt được mục tiêu thứ hai của điều trị là giảm tối đa độc tính của sắt không bền, thải sắt liên tục 24 giờ là lý tưởng, đặc biệt là ở bệnh nhân ứ sắt nặng. Một khi thải sắt đạt được nồng độ sắt xuống thấp, về mặt lý thuyết giảm liều thải sắt là thích hợp hơn so với ngưng hoặc giảm tần số thải sắt.
DESFERRIOXAMINE (DESFERAL® HAY DEFEROXAMINE)
Desferrioxamine đã được sử dụng trong lâm sàng kể từ những năm 1970 và sử dụng rộng rãi dưới hình thức truyền dưới da từ khoảng năm 1980. Với điều kiện điều trị là 1) Bắt đầu trong vòng 2-3 năm sau khi bắt đầu điều trị truyền máu, 2) Sử dụng thường xuyên và 3) Sử dụng đủ liều, thì desferrioxamine có tác động tốt đến sự sống còn, trên tim và các biến chứng khác của ứ sắt mô tả ở trên (Brittenham, 1993; Gabutti và Piga, 1996; Borgna-Pignatti, 2004).
Điểm bất lợi chính của điều trị này là tốn kém và phải dùng đường tiêm truyền toàn thân.
Cơ chế tác dụng và dược lý học
Do kích thước phân tử, desferrioxamine kém hấp thu từ đường tiêu hóa. Liều càng cao, tỉ lệ sắt bài tiết trong phân nhiều hơn trong nước tiểu. Sắt bài tiết trong nước tiểu có nguồn gốc từ các hồng cầu vỡ trong các đại thực bào, trong khi sắt bài tiết qua phân có nguồn gốc từ sắt trong gan (Hershko, 1979; Pippard, 1982). Desferrioxamine có thời gian bán hủy ngắn trong huyết tương (thời gian bán hủy 0,3 giờ), được loại bỏ nhanh chóng trong nước tiểu và mật. Quá trình thải sắt chấm dứt ngay sau khi tiêm truyền desferrioxamine hoàn tất. Hiệu quả của desferrioxamine (đo bằng tỉ lệ phần trăm của liều thuốc bài tiết dưới dạng sắt kết hợp) thải sắt chuẩn trong 8-12 giờ và trong 5-6 ngày mỗi tuần là khoảng 14%. Sắt bài tiết với desferrioxamine tăng theo liều, theo sắt dự trữ và ở những người thiếu hụt vitamin C được bổ sung vitamin C.
Bằng chứng về hiệu quả của desferrioxamine Ảnh hưởng lên ferritin huyết thanh
Kinh nghiệm lâm sàng trong hơn ba thập kỷ qua cho thấy rằng desferrioxamine đơn trị liệu có thể kiểm soát được ferritin và việc duy trì ferritin huyết thanh < 2.500 μg/L có liên quan chặt chẽ với ngăn ngừa bệnh tim và cải thiện tỉ lệ sự sống còn (Olivieri, 1994).
Tuy nhiên, kết quả của một nghiên cứu tiền cứu chính thức trên một mẫu dân số lớn về liều cần thiết để ổn định hoặc giảm ferritin huyết thanh chỉ mới có gần đây.
Nghiên cứu tiền cứu đánh giá sự thay đổi mức ferritin và nồng độ sắt ở gan theo liều thuốc ở 290 bệnh nhân thalassemia thể nặng (Cappellini, 2006) cho kết quả liều trung bình 42 mg/kg/ngày làm giảm nhẹ ferritin trong huyết thanh khoảng 364 μg/L trong 1 năm, trong khi liều trung bình 51 mg/kg/ngày làm giảm trung bình ferritin khoảng 1.000 μg/L trong 1 năm. Do đó, nếu ferritin huyết thanh > 2.500 μg/L, liều trung bình ít nhất là 50 mg/kg/ngày được khuyến cáo (trừ ở trẻ em - xem dưới đây).
Ảnh hưởng trên sắt ở gan
Sử dụng thuốc ít nhất 5 lần một tuần và đủ liều, desferrioxamine có hiệu quả kiểm soát sắt ở gan và tổng số sắt dự trữ của cơ thể (Brittenham, 1993). Mối liên quan giữa liều lượng thuốc và thay đổi nồng độ sắt ở gan chưa được khảo sát một cách có hệ thống cho đến gần đây (Cappellini, 2006), trong một nghiên cứu đã cho kết quả xác định liều trung bình desferrioxamine 37 mg/kg ổn định nồng độ sắt ở gan cho các bệnh nhân ở mức cơ bản 3 đến 7 mg/g trọng lượng khô. Đối với bệnh nhân có nồng độ sắt ở gan từ 7 - 14 mg/g trọng lượng khô, liều trung bình 42 mg/kg làm giảm một lượng sắt ít 1,9 mg/kg trọng lượng khô. Ở bệnh nhân nồng độ sắt ở gan > 14 mg/g trọng lượng khô, liều trung bình 51 mg/kg làm giảm một lượng sắt trung bình là 6,4 mg/g trọng lượng khô.
Vì vậy, liều 50 mg/kg/ngày trong ít nhất 5 ngày một tuần được khuyến cáo nếu cần phải giảm một lượng tối ưu nồng độ sắt ở gan (xem ở trên). Cần nhấn mạnh rằng đây chỉ là những thay đổi trung bình và liều cần tăng hoặc giảm tùy thuộc nhu cầu truyền máu của bệnh nhân (Cohen, 2005).
Ảnh hưởng trên chức năng tim
Điều trị tiêm truyền dưới da từ lâu đã được biết là cải thiện bệnh tim không triệu chứng (Freeman, năm 1983; Wolfe, 1985; Aldouri và cs., 1990). Kể từ khi điều trị desferrioxamine, tỉ lệ mắc bệnh tim do ứ sắt đã giảm dần ở bệnh nhân - với yếu tố quan trọng là tuổi bắt đầu điều trị (Brittenham năm 1994; BorgnaPignatti, 2004). Bệnh tim có triệu chứng có thể hồi phục bởi điều trị thuốc thải sắt tĩnh mạch liều cao (Marcus, 1984; Cohen, 1989). Các kết quả tương tự cũng thu được với tiên lượng lâu dài rất tốt khi dùng liều thấp hơn (50-60 mg/kg/ngày – xem dưới đây) và do đó giảm bớt độc tính của thuốc bằng cách dùng liều liên tục (Davis, 2000 và 2004). Truyền tĩnh mạch liên tục liều 50-60 mg/kg/ngày đưa LVEF về bình thường sau 3 tháng (Anderson LJ, và cs., 2004), đáng chú ý là trước khi dự trữ sắt ở gan hoặc tim về bình thường. Tuy nhiên, nếu suy tim đã tiến triển nặng trước khi điều trị thải sắt tích cực, cơ hội thành công trong điều trị cứu sống giảm thấp.
Do đó can thiệp điều trị sớm trước khi giảm chức năng thất trái được khuyến cáo. Một khi chức năng tim cải thiện, tuân thủ điều trị là quan trọng đối với dự hậu nhất là khi ứ sắt cơ tim vẫn còn tăng (Davis, 2004)
Ảnh hưởng sắt trên tim (T2*)
Điều trị desferrioxamine tĩnh mạch liên tục được chứng minh là có cải thiện lượng sắt ở cơ tim, ngay cả trong trường hợp ứ sắt ở tim nhiều nhất, với giá trị T2* cơ tim trung bình < 6 ms (Anderson, 2004). Tốc độ cải thiện trung bình là khoảng 3 ms/năm ở tim ứ sắt nặng: do đó nếu sự cải thiện thay đổi tuyến tính thì mất vài năm để đưa T2* trở về bình > 20 ms (Porter 2002).
Ở bệnh nhân với giá trị T2* cơ bản từ 80-20 ms, điều trị truyền dưới da ở liều tương đối thấp 35 mg/kg cho thấy sự cải thiện trung bình T2* 1,8 ms trong một năm (Pennell 2006). Ở liều hơi cao hơn 40-50 mg/kg dùng năm ngày một tuần, T2* của bệnh nhân cải thiện 3 ms trong một năm (Porter và cs., 2005). Cải thiện T2* tim, ngay cả khi dùng liều thấp, gián đoạn, đã được xác nhận bởi hai nghiên cứu ngẫu nhiên tiền cứu (Pennell, 2006; Tanner, 2006).
Ảnh hưởng trên bệnh tật
Truyền thuốc dưới da thường xuyên bắt đầu trước 10 tuổi làm giảm tỉ lệ suy sinh dục (Bronspiegel-Weintrob, 1990) cũng như các rối loạn nội tiết khác bao gồm tiểu đường (Brittenham, 1993; Olivieri, 1994; BorgaPignatti, 2004)
Như đã đề cập trước đây, desferrioxamine lần đầu tiên được dùng để điều trị ứ sắt ở bệnh nhân thalassemia trong thập niên 1970 nhưng chỉ được sử dụng rộng rãi bằng tiêm truyền sau năm 1980. Lợi ích của việc sử dụng thường xuyên desferrioxamine đã được chứng minh rõ ràng bằng sự cải thiện tỉ lệ sống còn của những bệnh nhân được sinh ra vào thời điểm những năm 1960 và ngày nay (xem Hình 3). Lưu ý rằng chỉ những bệnh nhân sinh ra sau năm 1980 được bắt đầu điều trị sớm ở lứa tuổi nhỏ, và tuổi bắt đầu điều trị là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết quả (BorgnaPignatti, 2004; Brittenham, 1993; Davis, 2004)
Bảng 6: Giảm các biến chứng ở những bệnh nhân sinh ra sau khi desferrioxamine trở nên thông dụng
Hình 3: Tăng khả năng sống còn (hiển thị % sống còn theo tuổi) với điều trị desferrioxamine ở bệnh thalassemia, chủ yếu do giảm độc tính sắt ở tim, ở những bệnh nhân sinh ra từ 1960-1964 và 1995-1997 (Borgna-Pignatti, 2004)
Desferrioxamine cần phải dùng ít nhất năm lần một tuần để đạt tỉ lệ sống còn tối ưu (Gabutti và Piga, 1996). Biến chứng tử vong do ứ sắt cũng giảm nếu sắt trong cơ thể (được đo bằng nồng độ sắt ở gan) được giữ ở dưới mức thấp nhất định (xem dưới đây) (Brittenham, 1993).
TÁC DỤNG PHỤ CỦA DESFERRIOXAMINE
Phản ứng da tại chỗ như ngứa, đỏ, cứng và khó chịu từ mức độ nhẹ đến trung bình. Đó là các triệu chứng thường gặp do pha loãng desferrioxamine chưa đủ. Loét da tại nơi tiêm truyền desferrioxamine gần đây do được tiêm trong da nên được xử trí bằng luồn kim sâu hơn trong những lần tiêm kế tiếp.
Nhiễm trùng do Yersinia enterocolitica là nguy cơ quan trọng liên quan đến việc điều trị desferrioxamine . Những trường hợp nhiễm trùng này thường khó chẩn đoán. Tuy nhiên, khi nghi ngờ nhiễm trùng do Yersinia trên lâm sàng thì cần tạm ngưng sử dụng desferrioxamine. Khi bệnh nhân có triệu chứng sốt, đặc biệt là đau bụng, tiêu chảy, đau khớp, cần nghĩ tới nhiễm trùng và phải được điều trị cấp cứu ngay. Desferrioxamine thường có thể được sử dụng lại khi triệu chứng giảm và sử dụng kháng sinh đủ ngày. Những nguyên nhân gây nhiễm trùng khác như Klebsiella có thể bị nặng hơn nếu như tiếp tục điều trị với desferrioxamine.
Vì vậy, người ta khuyến cao ngưng việc dùng desferrioxamine ở bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân cho đến khi nguyên nhân được xác định và khi kháng sinh bắt đầu có hiệu quả. Quyết định liên quan đến khi nào tiếp tục điều trị lại với desferrioxamine đòi hỏi các đánh giá lâm sàng và cân nhắc những điểm lợi và hại. Thí dụ, bệnh nhân có nguy cơ cao bị ứ sắt ở tim hoặc suy tim nếu desferrioxamine không sử dụng trong giai đoạn nhiễm trùng thì nặng hơn so với nguy cơ nhiễm trùng khi đã được điều trị kháng sinh.
Dị ứng mức độ nặng với desferrioxamine hiếm gặp và có thể điều trị bằng phương pháp giải mẫn cảm cẩn thận dưới sự theo dõi chặt chẽ (Bosquet, 1983; Miller, 1981). Điều trị giải mẫn cảm thường là thành công nhưng có thể cần phải lặp lại nhiều lần. Nếu thất bại, một thuốc thải sắt khác như deferiprone hoặc deferasirox có thể xem xét để sử dụng.
Xem tiếp: Ứ sắt (P4)
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
