Ứ sắt (P5)

DEFERIPRONE (FERRIPROX®, KELFER®, L1)

Deferiprone là thuốc thải sắt hấp thu qua đường tiêu hóa được bắt đầu thử nghiệm lâm sàng tại Anh vào những năm 1980. Thuốc được cấp giấy phép điều trị thalassemia lần đầu tiên tại Ấn Độ, sau đó là ở cộng đồng Châu Âu, những quốc gia khác ngoài Mỹ và Canada vào cuối những năm 1990.

Dược lý

Ba phân tử deferiprone kết hợp với một nguyên tử sắt, hiệu quả kết hợp sắt sẽ giảm nếu giảm nồng độ của sắt hoặc thuốc. Thuốc được chuyển hóa nhanh chóng và bất hoạt tại gan bởi quá trình glucuronine hóa tại một trong những vị trí kết hợp với sắt (Kontoghiorghes, 1998). Với liều lượng đang được sử dụng, khoảng 6% thuốc gắn với sắt trước khi chúng được chuyển hóa hoặc thải trừ (hiệu quả 6%). Không như desferrioxamine, sắt được bài tiết chủ yếu qua đường niệu.

Bằng chứng về hiệu quả của deferiprone

Có nhiều báo cáo về hiệu quả của deferiprone. Đa số các nghiên cứu này không phải là thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng, nên khó so sánh với hiệu quả của desferrioxamine.

Tác dụng trên ferritin huyết thanh

Bốn nghiên cứu ngẫu nhiên tiền cứu so sánh hiệu quả của deferiprone trên ferritin huyết thanh trong quá trình theo dõi (Maggio, 2002; Gomber, 2004; Pennell, 2006; Ha, 2006). Phân tích tổng hợp cho thấy giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê nồng độ ferritin sau 6 tháng đối với desferrioxamine (Gomber, 2004; Ha, 2006) và không có sự khác biệt giữa hai thuốc sau 12 tháng (Maggio, 2002; Pennell, 2006). Nhiều nghiên cứu đoàn hệ không ngẫu nhiên cho thấy tác dụng làm giảm ferritin huyết thanh khi dùng ba liều 75 mg/kg/ngày. Tác dụng ở liều trên hiệu quả hơn khi mức ferritin máu cao hơn. Trong những nghiên cứu này, bệnh nhân giảm ferritin huyết thanh đáng kể khi có ferritin trên 2.500 µg/L nhưng không có tác dụng khi dưới 2.500 µg/L.

Tác dụng trên sắt ở gan

Bốn thử nghiệm lâm sàng đánh giá thay đổi nồng độ sắt ở gan (LIC: liver iron concentration) sau khoảng thời gian điều trị với deferiprone và desferrioxamine (Olivieri, 1997a; Maggio, 2002; Pennell, 2006; Ha, 2006). Một nghiên cứu cho kết quả ở thời điểm 33 tháng, LIC tăng 5 mg/g trọng lượng khô khi dùng deferiprone (n=18) so với chỉ tăng 1 mg/g trọng lượng khô khi dùng desferrioxamine (n=18) (Olivieri, 1997). Nghiên cứu thứ hai cho thấy ở thời điểm 30 tháng, LIC giảm ở mức độ trung bình trong cả hai nhóm dùng desferrioxamine (n=21) và nhóm dùng deferiprone (n=15) (Maggio, 2002). Nghiên cứu thứ ba cho thấy sau 1 năm LIC giảm 0,93 mg/g trọng lượng khô với deferiprone (n=27) so với LIC giảm 1,54 mg/g trọng lượng khô với desferrioxamine (n=30) (Pennell, 2006). Một nghiên cứu khác báo cáo giảm LIC ở thời điểm 6 tháng với cả deferiprone (6,6mg/g trọng lượng khô, n=6) và desferrioxamine (2,9 mg/g trọng lượng khô, n=7). (Ha, 2006). Trong một nghiên cứu tiền cứu không nhóm chứng, khi sử dụng deferiprone, LIC tăng 28% sau 2 năm và 68% sau 3 năm điều trị (Fischer, 2003). Trong những nghiên cứu khác, sinh thiết gan được thực hiện sau nhiều năm điều trị deferiprone, LIC >15mg/g trọng lượng khô với những tỉ lệ khác nhau: 11% (Del Vecchhio, 2002), 18% (Tondhury, 1998) và 58% (Hoffbrand và cs., 1998).

Ảnh hưởng trên chức năng tim mạch

Nghiên cứu tiền cứu trong 1 năm cho thấy bệnh nhân với phân suất tống máu thất trái bình thường, deferiprone liều cao (92 mg/ kg) cải thiện chức năng tim (Pennell, 2006). Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên khác trên 1 năm, không có sự khác biệt phân suất tống máu thất trái khi dùng deferiprone 75 mg/kg/ngày hoặc desferrioxamine (Maggio, 2002). Một nghiên cứu tiền cứu về ảnh hưởng của deferiprone đơn trị liệu trên bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái bất thường hoặc bệnh tim có triệu chứng, nhưng kết quả chưa được báo cáo.

Tác dụng trên sắt ở tim

Tác dụng của deferiprone đơn trị liệu trên ứ sắt ở tim được báo cáo trong 2 nghiên cứu tiền cứu. Một nghiên cứu tìm thấy sự cải thiện T2* có ý nghĩa sau 1 năm với deferiprone 92 mg/kg/ ngày. Bệnh nhân lúc bắt đầu thử nghiệm có T2* từ 8 và 20 ms tăng trung bình từ 13 – 16,5 ms trong nhóm deferiprone và 13,3 – 14,4 ms trong nhóm desferrioxamine (Pennell, 2006). Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên khác sử dụng deferiprone và desferrioxamine ở liều chuẩn sau 1 năm, không có ghi nhận sự thay đổi về lượng sắt ở tim ở bất kỳ nhóm nào khi khảo sát bằng T2* (Maggio, 2002).

ẢNH HƯỞNG TRÊN SỰ SỐNG CÒN VÀ BIẾN CHỨNG TIM MẠCH

Trong 6 nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên tiền cứu, tỉ lệ tử vong không được báo cáo với nhóm desferrioxamine. Trong khi đó, một nghiên cứu khác ghi nhận một trường hợp tử vong ở nhóm dùng deferiprone và không có tử vong ở nhóm dùng desferrioxamine. Trường hợp tử vong được cho là do biến chứng tim (Ha, 2006). Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu ở những bệnh nhân được điều trị deferiprone và desferrioxamine, không có tử vong (n=157) trong nhóm sử dụng deferiprone so với nhóm điều trị desferrioxamine thì có (Borgna-Pignatti, 2006a), mặc dù một số thận trọng trong việc diễn giải kết quả đã được tác giả đưa ra. Trong nghiên cứu này, tác giả ghi nhận là không có các sự cố về tim mạch trong quãng thời gian theo dõi 750 bệnh nhân-năm dùng deferiprone ở hơn 150 bệnh nhân.

Tuân thủ điều trị với deferiprone

Nghiên cứu so sánh về tuân thủ điều trị của deferiprone và desferrioxamine cho tỉ lệ lần lượt là 95% và 72% (Olivieri, 1990), trong khi đó nghiên cứu khác cho kết quả 94% và 93% (Pennell, 2006).

Hai điểm quan trọng được xem xét: (i) tuân thủ với bất kỳ điều trị nào trong nghiên cứu thường có khuynh hướng cho kết quả cao hơn so với thực tế. (ii) mặc dù tuân thủ với thuốc điều trị đường uống được cho là tốt hơn, nhưng không thể cho rằng việc đó là đương nhiên, do đó cần giám sát thường xuyên và hỗ trợ bệnh nhân như trong trường hợp dùng desferrioxamine.

TÁC DỤNG PHỤ CỦA DEFERIPRONE

Giảm bạch cầu đa nhân trung tính, mất bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu

Tác dụng phụ nguy hiểm nhất và có thể gây tử vong của deferiprone là mất bạch cầu hạt (số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính < 500/mm3). Chứng mất bạch cầu hạt có thể xảy ra kèm giảm tiểu cầu hoặc chỉ giảm tiểu cầu đơn độc. Khởi điểm chứng mất bạch cầu hạt rất khác nhau, từ vài tháng đến 9 năm. Trong một nghiên cứu tiền cứu, theo dõi bạch cầu đa nhân trung tính mỗi tuần và ngưng sử dụng deferiprone khi số lượng dưới 1.500/mm3, chứng mất bạch cầu xảy ra trong 0,2/100 bệnh nhân-năm và giảm bạch cầu đa nhân trung tính ở mức độ nhẹ hơn (số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính 500-1.500/ mm3) xảy ra trong 2,8/100 bệnh nhân-năm (Cohen, 2000 và 2003). Gần đây, ở Châu Âu, một nghiên cứu ghi nhận 46 trường hợp bị chứng mất bạch cầu hạt trong đó 9 trường hợp tử vong (Swedish Orphan, cảnh báo an toàn, 2006). 5 trường hợp trong số này được dùng không đúng chỉ định và một số không được theo dõi bạch cầu hạt mỗi tuần. Từ đó, Swedish Orphan đưa ra một số khuyến cáo khi sử dụng deferiprone:

Số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính cần được theo dõi ít nhất mỗi tuần và thường xuyên hơn nếu có dấu hiệu gợi ý nhiễm trùng; Cần tránh những điều trị kết hợp nào có ảnh hưởng đến số lượng bạch cầu; Nếu giảm bạch cầu đa nhân trung tính nặng hoặc chứng mất bạch cầu hạt xảy ra, nên ngừng và không sử dụng thuốc lại, cần cân nhắc sử dụng GM CSF trong trường hợp mất bạch cầu hạt; tránh sử dụng thuốc không đúng chỉ định.

Triệu chứng đường tiêu hóa

Nôn ói, thay đổi cảm giác thèm ăn (mất hoặc tăng) có thể xảy ra 3 – 24% trường hợp (Ceci 2002, Cohen và cs., 2000).

Ảnh hưởng trên gan

Thay đổi men gan đã được ghi nhận. 1/4 trường hợp có ALT tăng gấp 2 lần so với giới hạn trên của bình thường (Cohen, 2000). Một nghiên cứu ngẫu nhiên tiền cứu cho thấy sự thay đổi của men gan không có ý nghĩa thống kê giữa desferrioxamine và deferiprone (Pennel, 2006). Một nghiên cứu mô tả cho thấy xơ hóa xảy ra > 3 năm điều trị nhưng trong những nghiên cứu khác không ghi nhận (Tondury, 1998; Hoffbrand, 1998; Wanless, 2002). Một nghiên cứu ngẫu nhiên tiền cứu khác đánh giá tiến trình dẫn đến xơ hóa khi sử dụng deferiprone trong vòng 1 năm cho thấy không có sự khác biệt so với desferrioxamine với cùng thời gian theo dõi và cũng không có khác biệt về xét nghiệm chức năng gan (Maggio, 2002).

Bệnh lý khớp

Tần suất mắc bệnh khớp thay đổi khác nhau tùy theo nghiên cứu., từ 4,5% lúc 1 năm đến 15% sau 4 năm trong nghiên cứu trên chủ yếu những người Châu Âu và 33 – 44% trong một nghiên cứu ở Ấn Độ (Agarwal và cs., 1992; Choudhry và cs., 2004). Hiện vẫn chưa rõ sự khác biệt này có phải do bị ảnh hưởng bởi môi trường, di truyền hoặc sự khác biệt về mức độ ứ sắt giữa các mẫu nghiên cứu vào thời điểm bắt đầu điều trị.

Triệu chứng thay đổi từ viêm khớp nhẹ không tiến triển, đặc biệt ở gối, đáp ứng với thuốc kháng viêm không steroid cho đến những trường hợp tổn thương phá hủy khớp (hiếm gặp) và có thể vẫn diễn tiến mặc dù đã ngưng điều trị. Tổn thương ở các khớp khác như cổ tay, khuỷu tay, mắt cá và viêm hoại tử khớp háng do thiếu máu nuôi cũng đã được ghi nhận.

Cần ngưng điều trị khi triệu chứng ở khớp vẫn tiến triển dù cho đã giảm liều deferiprone và không đáp ứng với NSAIDS.

Triệu chứng thần kinh

Biến chứng thần kinh thường rất hiếm và có liên quan đến quá liều thuốc. Các triệu chứng thần kinh bao gồm: thay đổi nhận thức, rung giật nhãn cầu, rối loạn dáng đi, mất sự điều hòa cử động, rối loạn trương lực cơ và giảm những kỹ năng tâm thần vận động. Các triệu chứng này cải thiện khi ngưng điều trị.

Ảnh hưởng trên mắt và tai

Đã có một số báo cáo lẻ tẻ về mất thị lực (ám điểm trung tâm). Mù được báo cáo trong một số trường hợp. Một nghiên cứu cũng ghi nhận có giảm thính lực sau khi chuyển từ desferrioxamine sang deferiprone (Chiodo, 1997). Vì vậy, cần theo dõi dấu hiệu thần kinh trung ương, chức năng thính giác, thị giác trên bệnh nhân điều trị deferiprone.

Những ảnh hưởng khác

Thiếu kẽm trong quá trình điều trị deferiprone xảy ra trên một số trường hợp, đặc biệt là bệnh nhân tiểu đường.

Do có nhiều ảnh hưởng ngoài ý muốn, 20 – 30% bệnh nhân không thể chịu đựng được việc điều trị deferiprone kéo dài (Hoffbrand, 1998).

Tần suất của các tác dụng phụ so với desferrioxamine

Tác dụng phụ được báo cáo trong 4 nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh giữa desferrioxamine và deferiprone. Một nghiên cứu so sánh cho thấy tác dụng phụ xảy ra với deferiprone (34%) gấp 2 lần so với desferrioxamine (15%) có ý nghĩa thống kê nhưng không có sự khác biệt về tác dụng phụ khi ngưng điều trị tạm thời hoặc hoàn toàn (Maggio, 2002).

Thai kỳ

Deferiprone gây quái thai ở động vật và không nên dùng cho phụ nữ mong muốn có thai. Phụ nữ và đàn ông trong độ tuổi hoạt động tình dục có khả năng thụ thai khi sử dụng deferiprone cần áp dụng biện pháp ngừa thai.

Chế độ điều trị deferiprone được khuyến cáo

Theo Cơ quan cấp bằng chính thức Châu Âu (EMEA: Cơ quan đánh giá các sản phẩm y tế), desferirone được xem là thuốc lựa chọn thứ hai để thải sắt cho các bệnh nhân không thể sử dụng desferrioxamine hoặc dùng desferrioxamine không hiệu quả. Liều chuẩn và số lần sử dụng Liều deferiprone mỗi ngày được đánh giá cẩn thận từ trước đến nay là 75 mg/kg/ ngày, chia 3 lần. Ở Châu Âu, thuốc được cho phép sử dụng đến 100 mg/kg/ngày nhưng thông tin nghiên cứu về liều điều trị này còn giới hạn. Liều điều trị cơ bản deferiprone 75 mg/kg/ngày chia 3 lần được khuyến cáo.

Tăng liều bậc thang deferiprone

Ít nhất có một nghiên cứu tiền cứu sử dụng liều 100 mg/kg/ngày mà không thấy làm tăng tác dụng phụ (Pennell, 2006). Đơn trị liệu liều cao deferiprone chưa được đánh giá qua các nghiên cứu tiền cứu về tính an toàn và hiệu quả đối với những bệnh nhân có chức năng tim bất thường. Nhóm bệnh nhân này được khuyến cáo điều trị kết hợp desferrioxamine và deferiprone (xem dưới đây) hoặc điều trị tăng cường với desferrioxamine truyền liên tục 24 giờ.

Tuổi bắt đầu điều trị

Mặc dù có những báo cáo hồi cứu về sử dụng thuốc ở trẻ em, hiệu quả và tính an toàn của thuốc chưa được đánh giá một cách chính thức ở trẻ < 10 tuổi.

Dùng vitamin C

Hiệu quả của vitamin C trong thải sắt bằng deferiprone không rõ và không được khuyến cáo.

Theo dõi tính an toàn

Kiểm tra huyết đồ mỗi tuần rất cần thiết trong suốt quá trình điều trị để phát hiện sớm tình trạng giảm bạch cầu và ngưng sử dụng thuốc trước khi có nhiễm trùng nặng. Khi giảm bạch cầu hạt nặng hoặc chứng mất bạch cầu hạt xuất hiện, chống chỉ định sử dụng thuốc trở lại. Những báo cáo gần đây về 8 trường hợp tử vong do chứng mất bạch cầu hạt ở châu Âu, như đã nêu ở trên, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi sát huyết đồ trong suốt quá trình điều trị.

Xem tiếp: Ứ sắt (P6)

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP