Ứ sắt (P6)

ĐIỀU TRỊ KẾT HỢP DESFERRIOXAMINE VÀ DEFERIPRONE

Các nhà lâm sàng đã sử dụng nhiều cách kết hợp giữa deferiprone và desferrioxamine, cả trong các thử nghiệm lẫn trong điều trị căn bản, thường là khi gặp thất bại với đơn trị liệu bằng deferiprone hoặc desferrioxamine hay do tác dụng phụ.

Dược lý

Theo nguyên tắc, ta có thể sử dụng các thuốc cùng lúc hoặc nối tiếp nhau. Có sự khác biệt đáng kể trong cách điều trị nối tiếp. Một số nhà nghiên cứu đã sử dụng thuật ngữ: “Điều trị luân phiên” để chỉ sự sử dụng hai thuốc ở các ngày xen kẽ nhau, còn thuật ngữ “điều trị tiếp nối” nghĩa là desferrioxamine dùng vào ban đêm, còn deferiprone dùng ban ngày. Trong thực tế, các chế độ điều trị có thể vừa bao gồm kiểu “tiếp nối” và kiểu “luân phiên”, ví dụ như desferrioxamine dùng 3 lần/tuần (cách nhau mỗi đêm) và deferiprone thì dùng mỗi ngày. Phần lớn cách thức điều trị có khuynh hướng dùng deferiprone mỗi ngày ở liều chuẩn kết hợp và kết hợp desferrioxamine với số lần và liều dùng thay đổi.

Dược động học của sự kết hợp các thuốc thải sắt có thể khác nhau cơ bản tùy thuộc vào thuốc ở trong tế bào hay huyết tương cùng lúc. Bằng cách dùng desferrioxamine ban đêm và deferiprone ban ngày (kiểu nối tiếp), thải sắt có thể liên tục trong 24 giờ (cũng giống như truyền desferrioxamine suốt 24 giờ hay deferasirox một lần mỗi ngày) (để biết thêm về deferasirox (Exaje), xem dưới đây). Phương pháp này có lợi về mặt lý thuyết ở chỗ bảo vệ cơ thể suốt 24 giờ khỏi sắt tự do (hoạt động oxy hóa khử) (Cabantchik, 2005). Nếu thuốc được dùng cùng một lúc, chúng có thể tương tác vào quá trình di chuyển của sắt, làm tăng thêm tác dụng thải sắt từ tế bào hoặc huyết tương do đó tăng hiệu quả thải sắt. Tuy nhiên, sử dụng kiểu này cũng có thể làm tăng tình trạng ngộ độc liên quan đến thuốc.

Nói tóm lại, sử dụng cùng lúc những thuốc này vẫn chưa được kiểm chứng trên số lượng lớn bệnh nhân để cho phép đưa ra những khuyến cáo chắc chắn dựa trên chứng cớ về hiệu quả và mức độ an toàn.

Tuy nhiên, những dữ kiện từ một số nghiên cứu tiền cứu cho thấy rằng sử dụng nối tiếp hay luân phiên có thể thực hiện để kiểm soát và cải thiện tình trạng ứ sắt ở tim.

CHỨNG CỚ VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP

Hiệu quả của liệu pháp điều trị nối tiếp trên nồng độ sắt huyết thanh

Bốn nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh nồng độ ferritin huyết thanh ở những bệnh nhân được điều trị phối hợp với những bệnh nhân đơn trị liệu. Một nghiên cứu (Mourad, 2003) cho thấy nồng độ ferritin huyết thanh giảm sau 5 ngày đơn trị liệu với desferrioxamine (n=11) cũng tương tự như sử dụng desferrioxamine 2 đêm kèm 7 ngày deferiprone ở liều 75 mg/kg/ ngày (n=14). Một nghiên cứu ngẫu nhiên khác, trên 30 bệnh nhân và ba cách điều trị khác nhau (Gomber và cs., 2004), cho thấy nồng độ ferritin huyết thanh giảm nhiều nhất sau 5 đêm sử dụng desferrioxamine, mặc dù không có sự khác biệt đáng kể với cách điều trị phối hợp desferrioxamine 2 đêm/tuần và deferiprone 7 ngày/tuần. Một nghiên cứu ngẫu nhiên thứ ba trên 60 bệnh nhân (Galanello, 2006) cho thấy không có sự khác biệt về giảm nồng độ ferritin huyết thanh ở những bệnh nhân ngẫu nhiên được điều trị phối hợp (2 ngày desferrioxamine liều 33 mg/kg và 7 ngày deferiprone liều 75 mg/kg) so với desferrioxamine 5 đêm/tuần liều 33 mg/kg.

Tổng hợp lại, những nghiên cứu trên cho thấy nồng độ ferritin có thể được kiểm soát với liều nhỏ tương đối desferrioxamine 2 lần/tuần kết hợp với deferiprone liều chuẩn 75 mg/kg/ngày. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên mới đây trên 65 bệnh nhân (Tanner, 2007), nồng độ ferritin huyết thanh giảm nhiều hơn khi điều trị phối hợp (desferrioxamine 5 ngày/tuần và deferiprone 7 ngày/tuần) so với đơn trị liệu chuẩn desferrioxamine (liều 40 mg/kg/ ngày x 5 ngày/tuần).

Hiệu quả của liệu pháp điều trị nối tiếp trên nồng độ sắt trong gan

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đánh giá hiệu quả trên nồng độ sắt trong gan khi điều trị phối hợp so với đơn trị liệu desferrioxamine (n=60), cho thấy đạt được mục tiêu điều trị nồng độ sắt ở gan < 7 mg/g trọng lượng khô ở cả hai nhóm (Galanello 2006). Một nghiên cứu ngẫu nhiên tiền cứu khác so sánh hiệu quả của đơn trị liệu desferrioxamine tiêm dưới da 5 lần/tuần và deferiprone hàng ngày liều 75 mg/kg/ ngày hay deferiprone 75 mg/kg/ngày phối hợp desferrioxamine 2 lần/tuần cho thấy nồng độ sắt trong gan giảm nhiều nhất ở nhóm đơn trị liệu với desferrioxamine và thấp nhất ở nhóm đơn trị liệu deferiprone, còn ở nhóm điều trị phối hợp thì nồng độ sắt trong gan giảm mức độ trung bình (Aydinok 2005). Một nghiên cứu ngẫu nhiên khác so sánh deferiprone phối hợp desferrioxamine dùng 5 lần/tuần với đơn trị liệu desferrioxamine 5 lần/tuần (n=65) cho thấy hiệu quả cải thiện T2* gan (như một chỉ số đo nồng độ sắt trong gan) nhiều hơn ở nhóm dùng cách điều trị phối hợp (Tanner, 2007).

Hiệu quả của liệu pháp điều trị nối tiếp trên chức năng tim

Trong nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng ở 65 bệnh nhân vừa nêu trên (Tanner, 2007), phân suất tống máu thất trái > 56% trước khi điều trị và cải thiện khoảng 2,5% trong nhóm điều trị phối hợp và 0,5% trong nhóm đơn trị liệu desferrioxamine. Hai nghiên cứu mô tả cũng cho thấy sự thay đổi chức năng tim khi điều trị phối hợp. Trên 79 bệnh nhân được điều trị với liệu trình desferrioxamine khác nhau phối hợp deferiprone liều 75 mg/kg 7 ngày/tuần trong khoảng thời gian khác nhau, có sự cải thiện phân suất tống máu thất trái trên siêu âm tim (Origa, 2005). Một nghiên cứu mô tả trên 42 bệnh nhân được sử dụng liệu pháp điều trị nối tiếp trong hơn 3-4 năm với deferiprone 75 mg/ kg/ngày và desferrioxamine 2-6 ngày/tuần cho thấy phân suất rút ngắn thất trái có cải thiện (Kattamis, 2006).

Hiệu quả của liệu pháp điều trị nối tiếp trên nồng độ sắt ở tim

Một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng trên 65 bệnh nhân ứ sắt mức độ trung bình (T2* 8-20 ms) so sánh sự thay đổi T2* cơ tim ở nhóm bệnh nhân điều trị phối hợp deferiprone 75 mg/kg 7 ngày/ tuần và desferrioxamine 5 ngày/tuần với những bệnh nhân được điều trị chuẩn desferrioxamine 5 ngày/tuần (Tanner, 2007). T2* cải thiện ở cả hai nhóm nhưng cao hơn có ý nghĩa (6 ms) trong nhóm điều trị phối hợp so với nhóm đơn trị liệu desferrioxamine (3 ms). Trong một nghiên cứu mô tả, T2* của tim cải thiện với điều trị phối hợp (Kattamis, 2006).

Mức độ an toàn khi điều trị phối hợp

Những dữ kiện về mức độ an toàn khi điều trị phối hợp rất hạn chế. Một phân tích meta-analysis về tỉ lệ mất bạch cầu hạt khi điều trị phối hợp so với đơn trị liệu deferiprone cho thấy nguy cơ có thể tăng nhiều lần, mặc dù số lượng bệnh nhân đủ tiêu chuẩn để đánh giá thì rất ít (Macklin, IND trình cho FDA 2004). Tần suất mất bạch cầu hạt xảy ra nhiều nhất ở những bệnh nhân sử dụng các loại thuốc cùng lúc. Một nghiên cứu tiền cứu được báo cáo mới đây ghi nhận một trường hợp mất bạch cầu hạt và hai trường hợp giảm bạch cầu hạt xảy ra tại thời điểm 1 năm ở nhóm điều trị phối hợp gồm 32 bệnh nhân (Tanner 2007), trong khi đó không có sự gia tăng tần suất bệnh khớp trong cùng nhóm bệnh nhân này.

Kết luận và những chế độ điều trị có thể áp dụng

Những nghiên cứu đáng quan tâm trên cho thấy một số biện pháp phối hợp có thể kiểm soát được tình trạng ứ sắt ở gan và tim trong trường hợp đơn trị liệu không đạt được kết quả mong muốn. Nói chung, nếu bệnh nhân không đáp ứng tốt với đơn trị liệu thì nên điều trị phối hợp (giống như điều trị tăng cường với ít nhất 50mg/kg/ngày desferrioxamine trong nhiều giờ trong ngày như đã nói ở trên). Đối với những bệnh nhân có nồng độ sắt ở tim rất cao hay rối loạn chức năng tim thì khuyến cáo chế độ điều trị 24 giờ liên tục desferrioxamine phối hợp deferiprone mỗi ngày.

DEFERASIROX (EXJADE)

Deferasirox được phát triển bởi hãng dược phẩm Novartis dùng bằng đường uống 1 lần trong ngày, đơn trị liệu trong điều trị ứ sắt do truyền máu. Thuốc này được chứng nhận là thuốc đơn trị liệu đầu tay cho bệnh nhân thalassemia thể nặng ở hơn 70 quốc gia trên thế giới, bao gồm Mỹ (2005), Châu Âu (2006). Thời gian theo dõi trung bình trong những nghiên cứu tiền cứu trên cỡ mẫu lớn là 3 năm tính đến thời điểm cuốn sách này được viết.

Dược lý

Đây là thuốc thải sắt đường uống, với hai phân tử kết hợp với một nguyên tử sắt. Thuốc tan trong nước (hay nước táo), sử dụng một chiếc thìa không phải bằng kim loại để khuấy, dùng 1 lần trong ngày và tốt nhất là trước khi ăn. Những nghiên cứu về cân bằng chuyển hóa sắt cho thấy sắt có thể bị thải phần lớn qua phân, với < 0,1% thuốc thải trừ qua nước tiểu (Nisbet-Brown, 2003). Chuyển hóa xảy ra chủ yếu là thông qua quá trình glucuronin hóa ở gan. Do thời gian bán hủy trong huyết tương dài (9-11 giờ), thuốc được dùng một lần trong ngày và có hiệu quả suốt 24 giờ trên sắt dạng không bền vững trong huyết tương (Nisbet-Brown, 2003; Galanello, 2003). Hiệu quả thải sắt đạt 28% với khoảng liều sử dụng và lượng sắt ứ.

Chứng cớ về hiệu quả của Deferasirox

Deferasirox đã trải qua những đánh giá tiền lâm sàng, lâm sàng bao gồm những nghiên cứu ngẫu nhiên tiền cứu lớn trên 1.000 bệnh nhân để khảo sát tính hiệu quả, an toàn và liều có đáp ứng điều trị. Hiện tại, đã có chứng cứ về hiệu quả của thuốc đối với ferritin huyết thanh và sắt trong gan.

Tác dụng của liều lượng thuốc trên nồng độ ferritin huyết thanh

Hiệu quả thải sắt phụ thuộc liều điều trị đã được nhiều nghiên cứu nhận xét. (Cappellini, 2006; Piga, 2006). Một nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên so sánh hiệu quả trong thalassemia thể nặng của deferasirox trên 296 bệnh nhân và desferrioxamine trên 290 bệnh nhân cho thấy deferasirox 20 mg/ kg/ngày mỗi ngày ổn định nồng độ ferritin huyết thanh khoảng 2.000 µg/L. Ở liều 30 mg/kg, nồng độ ferritin huyết thanh giảm ở mức trung bình khoảng 1.249 µg/L sau 1 năm (Cappellini, 2006). Phân tích diễn tiến lâu dài hơn của ferritin cho thấy tỉ lệ bệnh nhân có ferritin < 1.000 µg/L và < 2.500 µg/L giảm dần theo thời gian (Porter, 2006).

Tác dụng của liều lượng thuốc trên nồng độ sắt trong gan và cân bằng sắt

Trong cùng một nghiên cứu tiền cứu, cân bằng sắt đạt được ở liều 20 mg/kg/ngày, với nồng độ sắt trong gan trung bình hằng định trong 1 năm (Cappellini, 2006). Cân bằng sắt âm tính đạt được ở liều 30 mg/kg/ ngày, trong khi nồng độ sắt trong gan trung bình giảm bớt 8,9 mg/g trọng lượng khô (tương đương với giảm nồng độ sắt trong cơ thể xuống bớt 94 mg/kg trọng lượng cơ thể) trong 1 năm. Đây là khuynh hướng trung bình và khi phân tích sâu hơn nữa ta thấy rằng tần suất truyền máu ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị (Cohen, 2005). Do vậy đối với những bệnh nhân được truyền máu nhiều hay ít (xem Bảng 7), liều trung bình cần thiết để đạt được cân bằng sắt được điều chỉnh phù hợp cao hơn hay thấp hơn 20 mg/kg/ngày (Cohen, 2005). Vài bệnh nhân vẫn sẽ còn thất bại không đạt được cân bằng sắt âm tính ở liều deferasirox 30 mg/kg/ngày, và những nghiên cứu hiện đang trên đường đánh giá hiệu quả và mức độ an toàn ở liều cao hơn.

Sự giảm nồng độ sắt trong gan nhiều hơn xảy ra ở trẻ dưới 6 tuổi, mặc dù liều trung bình sử dụng là 21,9 mg/kg. Mặc dù vậy, những bệnh nhân này có mức thu nhận sắt trung bình do truyền máu cao nhất.

Hiệu quả trên sắt ở tim và chức năng tim

Hiệu quả của deferasirox trên chức năng tim và lượng sắt ước lượng ở tim không được đánh giá chính thức trong quá trình đăng ký sử dụng thuốc, và những nghiên cứu tiền cứu chính thức trên chức năng tim và nồng độ sắt ở tim đang được thực hiện. Phân tích hồi cứu về ảnh hưởng trên T2* cơ tim sau 1 và 2 năm điều trị cho thấy con số này có thể được cải thiện ở một tỉ lệ đáng kể bệnh nhân có giá trị T2* bất thường trước đó (Porter, 2005). Những bệnh nhân phân suất tống máu thất trái bình thường cho thấy không có sự thay đổi ở số đo này sau 1 năm (Porter, 2005).