Cập nhật hướng dẫn điều trị bệnh lao kháng thuốc (P2)

Các lưu ý khác và cân nhắc các điều kiện khi triển khai

Việc sử dụng đồng thời Bdq và Dlm: Có thể chỉ định khi người bệnh không còn lựa chọn, tuy nhiên cần theo dõi an toàn chặt chẽ.

Thời gian sử dụng Bdq: Thông thường dừng ở 6 tháng, tuy nhiên một số trường hợp cần thiết có thể sử dụng trên 6 tháng nếu có giám sát chặt chẽ.

Việc dùng Lzd trên 6 tháng có thể tăng hiệu quả điều trị nhưng có thể bị hạn chế vì các biến cố bất lợi.

Imipenem–cilastatin và meropenem luôn được sử dụng cùng với clavulanic acid (chỉ có ở dạng kết hợp với amoxicillin). Amoxicillin–clavulanic không được coi là thuốc lao bổ sung và không được dùng khi không có imipenem–cilastatin hoặc meropenem.

Nếu phác đồ chỉ gồm thuốc uống sẽ không có giai đoạn tấn công (giai đoạn tấn công chỉ áp dụng với phác đồ có thuốc tiêm. Nếu dùng Bdq hoặc các thuốc khác trong giai đoạn đầu điều trị cũng không được coi là tấn công).

Thời gian điều trị có thể kéo dài trên 20 tháng tùy đáp ứng của người bệnh. Nếu người bệnh có tổn thương rộng (*), thời gian sau âm hóa nuôi cấy có thể điều chỉnh theo tình trạng đáp ứng điều trị. Với người bệnh có vi khuẩn lao kháng R/MDR-TB có kháng thêm với các thuốc khác, tổng thời gian điều trị cũng có thể kéo dài hơn 20 tháng.

Theo tài liệu cập nhật của TCYTTG 2020:Tổn thương rộng: Vai trò của XQ là quan trọng để đánh giá. Tổn thương rộng khi có hang hai bên hoặc tổn thương nhu mô diện rộng. Ở trẻ em dưới 15 tuổi, tổn thương rộng là khi có tổn thương phổi hai bên hoặc có các hang

Kháng sinh đồ và chỉ định sử dụng thuốc:

Z chỉ được coi là có hiệu lực khi kháng sinh đồ còn nhạy. Tuy nhiên KSĐ với Z tuỳ thuộc nguồn lực của Chương trình Chống lao ở mỗi giai đoạn sẽ có thông báo về đối tượng được chỉ định cụ thể.

Tất cả người bệnh cần được xét nghiệm phát hiện kháng FQs, nếu chỉ định Am cần có LPA hàng hai nhạy Am.

GenoType MTBDRsl (LPA hàng hai) có thể tiến hành trực tiếp trên bệnh phẩm đờm hoặc gián tiếp trên chủng nuôi cấy của vi khuẩn lao. (Chủng cấy có thể trên bệnh phẩm lấy từ phổi hoặc bệnh phẩm từ các cơ quan ngoài phổi).

KSĐ kiểu hình với thuốc lao hàng hai sử dụng khi người bệnh có kết quả không kháng với LPA hàng hai, đặc biệt đối với người bệnh có nguy cơ kháng FQs.

Kháng sinh đồ có kết quả không tin cậy đối với một số thuốc (ví dụ closerine, streptomycin, ethambutol).

KSĐ với Bdq, Lzd, Cfz: Khi chưa sẵn có KSĐ, chỉ định phác đồ căn cứ vào tiền sử dùng thuốc, số liệu quốc gia.

Việc chỉ định PĐ ngắn và dài hạn có thể thực hiện trước khi có kết quả KSĐ với thuốc lao hàng hai, tuy nhiên lưu ý:

NB đang điều trị PĐ ngắn hạn có thể chuyển sang PĐ dài hạn sau đó nếu cần thiết.

NB đã điều trị PĐ dài hạn từ 1 tháng trở lên thì không thể chuyển sang PĐ ngắn được nữa.

Cần tiến hành nuôi cấy hàng tháng để theo dõi đáp ứng điều trị. Tuy nhiên, với trẻ nhỏ không thể khạc đờm thì việc sử dụng bệnh phẩm là dịch dạ dày hoặc đờm tác động khó thực hiện nên không nhất thiết xét nghiệm nuôi cấy hàng tháng.

Phác đồ ngắn hạn

Khuyến cáo:

Thay Bdq cho thuốc tiêm trong phác đồ ngắn hạn trước đây. Tổng thời gian điều trị dao động 9-11 tháng được điều chỉnh tùy thuộc tình trạng người bệnh; tuy nhiên Bdq vẫn cần dùng đủ 6 tháng.

4-6 Bdq[6]-Lfx[Mfx]-Eto-E-Z-Hh-Cfz / 5 Lfx[Mfx]-Cfz-Z-E.

Đối tượng áp dụng:

Kháng R/ MDR-TB.

Không kháng với FQs.

Không có tiền sử dùng thuốc lao hàng hai trên 1 tháng.

Không có tổn thương rộng hoặc lao ngoài phổi nghiêm trọng (*).

(*) Theo tài liệu cập nhật của TCYTTG 2020:Tổn thương rộng: Vai trò của XQ là quan trọng để đánh giá. Tổn thương rộng khi có hang hai bên hoặc tổn thương nhu mô diện rộng. Ở trẻ em dưới 15 tuổi, tổn thương rộng là khi có tổn thương phổi hai bên hoặc có các hang.

Lưu ý:

Thành phần phác đồ: Hiệu quả tương đương giữa Lfx và Mfx ( Mfx liều thông thường). Trong PĐ ngắn hạn có thuốc tiêm thì Mfx được lựa chọn nhiều hơn, tuy nhiên với PĐ thuốc uống có Bdq thì Lfx được khuyến cáo hơn vì lý do ít ảnh hưởng hơn tới QT; tuy nhiên Lfx có thể ảnh hưởng tới phát triển hệ thống cơ xương khớp của trẻ em.

Các nhóm đối tượng đặc biệt:

Người có HIV (+) cần lưu ý tương tác ARV và thuốc lao (đặc biệt là Bdq. Bdq và efavirenz không nên dùng đồng thời vì làm giảm nồng độ Bdq, các thuốc ức chế protease làm tăng nồng độ Bdq).

Trẻ em: chỉ áp dụng cho trẻ> 6 tuổi (chỉ định của Bdq).

Phụ nữ có thai và cho con bú: Không sử dụng phác đồ này.

Lao ngoài phổi: Chỉ dùng cho lao ngoài phổi thông thường, không dùng cho các thể bệnh nghiêm trọng.

Vai trò của KSĐ: Không sử dụng PĐ này khi có kháng hoặc không có hiệu lực với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ, trừ H. Tuy nhiên đặc biệt lưu ý:

Cần LPA với thuốc lao hàng hai (MTBDRsl) để phát hiện và loại trừ kháng FQs.

Cần LPA với thuốc lao hàng một (MTBDRplus) để phát hiện các vị trí kháng H; Kháng H do đột biến đồng thời cả 2 vị trí inhA và KatG loại trừ khỏi PĐ.

KSĐ với E và Pto không tin cậy, cần cân nhắc khi xem xét kết quả trong quyết định lựa chọn phác đồ.

Các phác đồ điều trị lao kháng thuốc áp dụng tại Việt Nam.

Ưu tiên chỉ định phác đồ ngắn hạn (PĐ C). Chỉ áp dụng phác đồ dài hạn khi người bệnh không đủ tiêu chuẩn thu nhận vào PĐ C.

Phác đồ ngắn hạn (PĐ C)

4-6 Bdq[6]-Lfx-Pto-E-Z-Hh-Cfz / 5 Lfx[Mfx]-Cfz-Z-E.

Tổng thời gian điều trị dao động 9-11 tháng được điều chỉnh tùy thuộc tình trạng người bệnh; tuy nhiên Bdq vẫn cần dùng đủ 6 tháng và không vượt quá 6 tháng. Thời gian dùng 7 thuốc (bao gồm Bdq và 6 thuốc còn lại) dao động từ 4-6 tháng.

Vì vậy, có các trường hợp cụ thể như sau:

Người bệnh đáp ứng tốt và XN đờm trực tiếp âm tính sau 4 tháng: thời gian dùng đủ 7 thuốc là 4 tháng.

Người bệnh có XN trực tiếp dương tính sau 4 tháng, cần kéo dài thời gian dùng đủ 7 thuốc tới 5 hoặc 6 tháng (tuỳ tình trạng cụ thể của người bệnh).

Một số lưu ý:

Lưu ý 1: Việc quyết định thời gian dùng 7 thuốc căn cứ vào kết quả XN đờm trực tiếp. Tuy nhiên cần chỉ định XN MTB siêu kháng LPA với thuốc lao hàng hai nếu xét nghiệm nuôi cấy của tháng thứ 4 trở đi có kết quả dương tính. Trường hợp XN đờm trực tiếp không âm hóa ở tháng thứ 6, lâm sàng không cải thiện cần xem xét việc chuyển sang PĐ dài hạn.

Đối tượng áp dụng:

Kháng R/ MDR-TB.

Không kháng với FQs (PĐ vẫn sử dụng được khi kháng thuốc tiêm).

Chưa có tiền sử dùng thuốc lao hàng hai có trong phác đồ hoặc dùng dưới 1 tháng.

Không có tổn thương rộng hoặc lao ngoài phổi nghiêm trọng, lao ngoài phổi phức tạp (tham khảo lưu ý 3).

Thời điểm chỉ định: Ngay sau khi phát hiện kháng R trong thời gian chờ kết quả MTB siêu kháng LPA. Quyết định điều trị tiếp tục hoặc chuyển phác đồ căn cứ vào kết LPA.

Tiêu chuẩn loại trừ:

Có bằng chứng kháng hoặc không có hiệu lực với 1 thuốc trong phác đồ, trừ H có lưu ý riêng:

Đặc biệt lưu ý loại khỏi phác đồ nếu kháng Fluoroquinolones. Thời gian có kết quả MTB siêu kháng LPA càng sớm càng tốt, tối đa không vượt quá 1 tháng từ lúc gửi mẫu đến lúc nhận được kết quả.

Đối với H: Nếu kháng H do đột biến ở một trong 2 vị trí hoặc inhA, hoặc KatG vẫn có thể chỉ định phác đồ. Nếu kháng do đột biến đồng thời cả Kat G và inhA thì loại trừ khỏi phác đồ.

Có tổn thương rộng ở phổi hoặc lao ngoài phổi nghiêm trọng, lao ngoài phổi phức tạp.

Có thai hoặc cho con bú.

Người mẫn cảm với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ, không dung nạp thuốc hoặc có nguy cơ ngộ độc thuốc (tương tác thuốc).

Bệnh nhân có khoảng QTc ≥ 500 ms trên điện tâm đồ.

Bệnh nhân có men gan cao gấp 3-4 lần mức bình thường.

Bệnh nhân bị viêm dây thần kinh thị giác và thần kinh ngoại vi.

Trẻ em dưới 6 tuổi.

Lưu ý 2: Đối với PĐ C.

PĐ C có Bdq ở Việt Nam hiện ưu tiên chỉ định cho người lớn từ 18 tuổi trở lên. Đối với trẻ từ 6-17 tuổi chỉ dành cho các trường hợp đặc biệt không có giải pháp thay thế, sau khi cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ.

Điều trị nội trú từ ít nhất 2 tuần tới 1 tháng đối với người bệnh có sử dụng PĐ C có Bedaquiline để theo dõi chặt chẽ biến cố bất lợi (Đặc biệt lưu ý điện tim để theo dõi khoảng QT).

Phác đồ không chống chỉ định trên người nhiễm HIV tuy nhiên lưu ý tương tác thuốc điều trị lao và ARV (tham khảo bảng 1,2 – Lưu ý số 9).

Các xét nghiệm cần thực hiện:

Làm MTB siêu kháng LPA (Hain test) với thuốc lao hàng hai trước khi thu nhận điều trị để loại trừ khi có kháng Fluoroquinolones.

Làm MTB đa kháng LPA (Hain test) với thuốc lao hàng 1 tại thời điểm ban đầu trước khi thu nhận vào PĐ ngắn hạn để loại trừ khi kháng đồng thời inhA và Kat G. Việc chỉ định XN này trên nhóm đối tượng người bệnh cụ thể sẽ tuỳ thuộc vào nguồn lực của CTCLQG ở mỗi thời điểm. Trong giai đoạn trước mắt chỉ tập trung thực hiện MTB đa kháng LPA cho người bệnh đã tái phát hoặc thất bại phác đồ lao nhạy cảm.

Làm KSĐ với các thuốc hàng 1 tại thời điểm ban đầu trước khi thu nhận vào PĐ ngắn hạn để loại trừ khi kháng Z, E (lưu ý KSĐ với E không tin cậy, cần cân nhắc và dựa vào tiền sử điều trị khi xem xét kết quả). Việc chỉ định XN này trên nhóm đối tượng người bệnh cụ thể sẽ tuỳ thuộc vào nguồn lực của CTCLQG ở mỗi thời điểm. Trong giai đoạn trước mắt chỉ định cho người bệnh đã tái phát hoặc thất bại phác đồ lao nhạy cảm.

Lưu ý 3: Định nghĩa và phân loại tổn thương.

Áp dụng trong hướng chẩn đoán và điều trị bệnh lao tại Việt Nam:

Tổn thương rộng: Vai trò của XQ là quan trọng để đánh giá. Tổn thương rộng khi tổng diện tích các vùng tổn thương vượt quá 1/3 diện tích của một phổi hoặc có hang mà tổng đường kính các hang cộng lại vượt quá 4 cm . Ở trẻ em dưới 15 tuổi, tổn thương rộng là khi có tổn thương phổi hai bên hoặc có các hang. Ở Việt Nam, lao kê được xếp loại lao phổi có tổn thương rộng.

Lao ngoài phổi nghiêm trọng, phức tạp: Lao màng não là nghiêm trọng. Các thể lao ngoài phổi khác được coi là phức tạp: lao xương, lao thận, lao màng bụng, lao màng tim, mủ màng phổi do lao, lao toàn thể- lao từ hai cơ quan trở lên). Ở trẻ em dưới 15 tuổi, các dạng lao ngoài phổi ngoại trừ lao hạch (hạch ngoại vi hoặc trung thất biệt lập không chèn ép) đều coi là nghiêm trọng.

Phác đồ dài hạn (PĐ D)

Đối tượng áp dụng:

Kháng R/ MDR-TB.

Không kháng với FQs (Khi kháng thuốc tiêm, lưu ý không lựa chọn thuốc tiêm trong nhóm C).

Không sử dụng được PĐ ngắn hạn: Tiền sử dùng thuốc lao hàng hai (có trong PĐ ngắn hạn) trên 1 tháng, lao phổi có tổn thương rộng, lao ngoài phổi nghiêm trọng (ngoại trừ lao màng não cần phác đồ cá nhân), lao ngoài phổi phức tạp, không dung nạp hoặc tương tác với một số thuốc trong PĐ C, trẻ dưới 6 tuổi (lưu ý không áp dụng phác đồ D1), người bệnh kháng H do đột biến đồng thời ở inhA và KatG.

Phân loại: Có 2 phác đồ được chỉ định căn cứ vào khả năng sử dụng Bdq của người bệnh như sau:

Trường hợp không có chống chỉ định với Bdq.

Phác đồ D1: Bdq Lfx Lzd Cfz + 1 thuốc nhóm C.

Trường hợp có chống chỉ định hoặc chưa khuyến cáo sử dụng Bdq.

Phác đồ D2: Lfx Cfz Lzd Cs +1 thuốc nhóm C.

Một số lưu ý:

Lưu ý 4: Chống chỉ định của Bedaquiline và cẩn trọng khi sử dụng.

Chống chỉ định tuyệt đối:

Nguy cơ biến chứng tim mạch cao: Bệnh nhân có khoảng QTcF> 500ms, có tiền sử xoắn đỉnh hoặc loạn nhịp tâm thất hoặc có bệnh lý mạch vành nặng.

Quá mẫn với Bedaquiline hoặc với các thành phần của thuốc.

Bệnh lý gan nghiêm trọng (men gan cao kèm bilirubin toàn phần cao gấp 2 lần bình thường, hoặc men gan cao gấp 5 lần mức bình thường, hoặc men gan vẫn cao liên tục trong thời gian trên 2 tuần sau khi đã có các giải pháp hỗ trợ).

Rối loạn điện giải nặng (từ mức độ 3 trở lên) hoặc kéo dài;. Lưu ý: không khởi trị khi điện giải bất thường, nếu bất thường cần xử lý về mức bình thường rồi mới bắt đầu điều trị.

Trẻ em dưới 6 tuổi.

Chống chỉ định tương đối (**): Cân nhắc cẩn trọng giữa nguy cơ, lợi ích trước khi đưa vào điều trị và tăng cường theo dõi giám sát biến cố bất lợi.

Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

Trẻ em < 18 tuổi.

(**) Ở Việt Nam, phác đồ có Bdq rất hạn chế sử dụng cho trẻ từ 6-17 tuổi hoặc phụ nữ có thai. PĐ D có Bdq trên trẻ 6-17 tuổi hoặc phụ nữ có thai chỉ dành cho các trường hợp đặc biệt không có giải pháp thay thế, sau khi cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ. PĐ ngắn hạn có Bdq không sử dụng ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú. Không sử dụng Bdq cho trẻ dưới 6 tuổi.

Cẩn trọng khi sử dụng:tăng cường theo dõi giám sát biến cố bất lợi đối với các trường hợp sau.

Bệnh nhân trên 65 tuổi.

Bệnh gan hoặc tổn thương gan tuy chưa ở mức nghiêm trọng nhưng có men gan cao gấp 2 lần mức bình thường.

Suy thận, creatinine huyết thanh > 2 lần mức bình thường.

Nhiễm HIV (lưu ý khi sử dụng các thuốc ARV, tránh sử dụng thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4 như efavirenz, các thuốc ức chế protease).

Bệnh nhân sử dụng các thuốc gây kéo dài QT: Các thuốc Fluoroquinolones (Lfx mức độ nhẹ hơn Mfx), Clofazimine, các Macrolide (erythromycin, clarithromycin, azithromycin), chất đối kháng thụ thể Serotonin 5-HT3 ( ondansetron, một số thuốc chống nôn), kháng sinh chống nấm nhóm Azole (ketonazole, itraconzaole, fluconazole), một số ARV, một số thuốc chống sốt rét (quinine sulfate, chloroquine), thuốc điều trị loạn thần (chlorpromazine, haloperidol, thioridazine). Chi tiết về các thuốc gây kéo dài khoảng QT tham khảo tại https://www.crediblemeds.org/drugsearch.

Bệnh nhân có chỉ số điện giải ngoài giới hạn bình thường.

Bệnh nhân có chỉ số xét nghiệm amylase và lipase máu ngoài giới hạn bình thường.

Bệnh nhân có tiền sử bệnh lý cơ vân.

Lưu ý 5: Hướng dẫn lựa chọn thuốc nhóm C trong PĐ dài hạn.

Thuốc nhóm C được lựa chọn theo trình tự ưu tiên theo bảng phân loại. Tuy nhiên cân nhắc tuỳ thuộc khả năng dung nạp thuốc của người bệnh, tính kháng thuốc, các chống chỉ định trên từng nhóm đối tượng khác nhau (ví dụ trẻ em không dùng E, phụ nữ có thai không dùng Pto và thuốc tiêm Am/S; chỉ sử dụng Am/S khi thực sự cần thiết, không có chống chỉ định và KSĐ còn nhạy cảm, có đủ điều kiện theo dõi thính lực; chỉ dùng H liều cao khi không có đột biến vị trí KatG; không dùng Pto nếu kháng H có đột biến inhA.). Những trường hợp khó lựa chọn thuốc nhóm C có thể thông qua Hội đồng điều trị (tuyến tỉnh hoặc Miền, tuyến Trung ương tùy từng trường hợp cụ thể để được chỉ định phù hợp).

Phác đồ cá thể:

Áp dụng cho người bệnh kháng Fluoroquinolones, người bệnh không đủ tiêu chuẩn thu nhận PĐ C hoặc PĐ D, các trường hợp đặc biệt khó lựa chọn loại phác đồ (phụ nữ có thai).

Căn cứ vào kết quả kháng sinh đồ, tiền sử dùng thuốc trước đây của người bệnh, các thuốc không dung nạp để xây dựng phác đồ phù hợp. Xây dựng phác đồ theo nguyên tắc chung áp dụng với phác đồ dài hạn theo khuyến cáo cập nhật của WHO. Các phác đồ cá thể cần thông qua Hội đồng điều trị tuyến Trung ương hoặc Khu vực.

Xem tiếp: Cập nhật hướng dẫn điều trị bệnh lao kháng thuốc (P3)

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP