Tổn thương gan do thuốc

Tổn thương gan do thuốc (DILI) là vấn đề phổ biến và gần như tất cả các nhóm thuốc đều có thể gây ra bệnh gan. Đây cũng là nguyên nhân thường gặp nhất của bệnh suy gan cấp tính ở Hoa Kỳ. Hầu hết các trường hợp DILI là lành tính và cải thiện sau khi ngừng thuốc. Trong số các thuốc gây độc cho gan, paracetamol được nghiên cứu nhiều nhất. Tuy nhiên, một loạt các tác nhân dược lý khác cũng có thể gây tổn thương gan, bao gồm thuốc gây mê, thuốc trị ung thư, thuốc kháng sinh, thuốc trị lao, thuốc kháng virus và thuốc trợ tim. Ngoài ra, nhiều phương pháp điều trị truyền thống và thuốc thảo dược cũng có thể gây độc cho gan.^[1]

KHÁI NIỆM

Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury – DILI) dùng để chỉ các tổn thương gan mà thuốc là nguyên nhân gây ra tình trạng bệnh lý. Bên cạnh đó còn có khái niệm Tổn thương gan do thảo dược (Herb-induced liver injury – HILI) dùng để chỉ các tổn thương gan mà thảo dược là nguyên nhân gây ra bệnh lý.

PHÂN LOẠI

DILI nội tại: là độc tính trên gan do thuốc có thể dự đoán trước và liên quan đến liều (ví dụ: paracetamol).

DILI đặc ứng (dị ứng đặc biệt ở từng bệnh nhân): ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều và có các biểu hiện đa dạng hơn.

Bảng 1. Phân loại tổn thương gan

Biểu hiện lâm sàng

Cơ chế gây độc cho gan

Kết quả mô học

• Tổn thương tế bào gan (gây độc tế bào)

• Tổn thương mật

• Tổn thương gan hỗn hợp (tổn thương tế bào gan và mật)

• Nội tại

• Đặc ứng

• Viêm gan

• Ứ mật

• Gan nhiễm mỡ

DỊCH TỄ

Tổn thương gan do thuốc (DILI) có tỷ lệ mắc hàng năm ước tính từ 10-15/10.000-100.000 người dùng thuốc kê đơn. DILI chiếm khoảng 10% các trường hợp viêm gan cấp tính và là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh suy gan cấp tính ở Hoa Kỳ. DILI cũng là lý do thường xuyên nhất khiến thuốc bị rút khỏi thị trường. DILI có thể không được phát hiện trước khi phê duyệt thuốc, vì hầu hết các loại thuốc mới được thử nghiệm ở ít hơn 3.000 người. Do đó, các trường hợp DILI với tỷ lệ mắc 1/10.000 có thể bị bỏ sót.

YẾU TỐ NGUY CƠ

Bảng 2. Yếu tố nguy cơ có thể gây DILI

Yếu tố chủ quan	Yếu tố môi trường	Yếu tố liên quan đến thuốc
-Tuổi -Giới tính -Mang thai -Suy dinh dưỡng -Béo phì -Đái tháo đường -Đồng mắc bệnh bao gồm cả bệnh gan tiềm ẩn -Chỉ định điều trị DILI, tổn thương gan do thuốc	-Hút thuốc -Lạm dụng rượu -Nhiễm trùng và viêm	-Liều dùng hằng ngày -Chuyển hoá thuốc -Tác dụng thuốc theo nhóm và nhạy cảm chéo -Tương tác thuốc và dùng quá nhiều thuốc

CƠ CHẾ

DILI có thể gây ra bởi độc tính của thuốc hoặc các chất chuyển hóa trung gian, ức chế quá trình beta-oxy hoá acid béo ở ty thể và còn có thể do các cơ chế qua trung gian miễn dịch. Mặc dù các cơ chế này là khác biệt, chúng cũng có thể liên quan với nhau (ví dụ: sự phá hủy tế bào gan ban đầu do độc tính thuốc có thể được tăng cường hơn nữa bởi các phản ứng viêm tiếp theo). Như vậy, thuốc uống chuyển hóa đáng kể ở gan có nhiều khả năng dẫn đến DILI.^[1]

CHẨN ĐOÁN

Các triệu chứng không đặc hiệu xảy ra sau khi sử dụng thuốc (như buồn nôn, chán ăn, khó chịu, mệt mỏi, đau hạ sườn phải, hoặc ngứa) có thể chỉ ra độc tính của thuốc và cần nhắc nhở đánh giá DILI.^[2]

Tổn thương được phản ánh qua sự bất thường về xét nghiệm gan (Bảng 3). ^[2]

Bảng 3. Bất thường về xét nghiệm gan

Tổn thương tế bào gan	Tổn thương do ứ mật
•Tăng không cân xứng trong aminotransferase huyết thanh so với phosphatase kiềm.	• Tăng không cân xứng trong phosphatase kiềm so với aminotransferase huyết thanh.
• Có thể tăng nồng độ bilirubin trong huyết thanh. • Các xét nghiệm về chức năng tổng hợp có thể bất thường.^[2]
DILI cấp tính	DILI mạn tính
Các bất thường về xét nghiệm gan không triệu chứng, ứ mật và ngứa, bệnh cấp tính với vàng da giống viêm gan do virut và suy gan cấp.	Có thể giống với các nguyên nhân khác của bệnh gan mạn tính như viêm gan tự miễn, xơ gan mật nguyên phát, viêm đường mật xơ cứng hoặc bệnh gan do rượu.
DILI được coi là *cấp tính* nếu các xét nghiệm gan không bình thường < 3 tháng và *mạn tính* nếu các xét nghiệm gan bất thường > 3 tháng.^[2]

Chẩn đoán DILI thường được thực hiện bằng cách thiết lập mối quan hệ tạm thời giữa phơi nhiễm thuốc và phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh gan.^[1] Chẩn đoán DILI có thể khó khăn. Nó phụ thuộc vào việc có được một tiền sử dùng thuốc tin cậy và loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn khác của tổn thương gan. Không có dấu ấn sinh học huyết thanh cụ thể hoặc các đặc điểm mô học đặc trưng đáng tin cậy để xác định một loại thuốc là nguyên nhân của tổn thương gan.^[2]

Một biểu hiện quan trọng khác giúp xác nhận DILI là sự cải thiện sau khi ngừng thuốc. Một thử thách dùng lại thuốc có thể được thực hiện. Tuy nhiên, việc sử dụng lại thuốc không thực tế trong thực tế lâm sàng do những lo ngại về an toàn và không được khuyến cáo. ^[1]

Một yếu tố khác hỗ trợ chẩn đoán DILI là tổn thương gan xảy ra khi sử dụng thuốc có tiền sử gây DILI ở những bệnh nhân khác.^[2]

Các tiêu chuẩn hóa sinh lâm sàng để xác định sự xuất hiện DILI bao gồm ít nhất một trong các tiêu chí sau (Bảng 4): ^[4]

Bảng 4. Các tiêu chuẩn hoá sinh lâm sàng để xác định DILI.

Loại 1	Loại 2	Loại 3
Tổn thương tế bào gan	Tổn thương mật	Tổn thương hỗn hợp
Chỉ có ALT > 2 ULN hoặc R ≥ 5.	Chỉ có ALT > 2 ULN hoặc R ≤ 2	ALT > 2 ULN và ALP tăng, với 2 < R < 5
* ALT = alanine aminotransferase; ALP = phosphatase kiềm; ULN = giới hạn trên bình thường. * R = (ALT)/(ALP)

Cần lưu ý, loại tổn thương và các biểu hiện lâm sàng có thể thay đổi đối với cùng một thuốc.

THANG ĐO LÂM SÀNG

Vì thách thức chính là thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa một loại thuốc nhất định và tổn thương gan, một số thang đo lâm sàng đã được phát triển. Các tiêu chí chấm điểm dựa trên mối quan hệ theo thời gian giữa việc sử dụng thuốc/ngưng thuốc và hiệu quả lâm sàng, quá trình phản ứng lâm sàng, loại trừ các nguyên nhân tiềm năng khác và thử thách dùng lại thuốc. ^[1]

Phương pháp đánh giá nguyên nhân Rousse Uclaf của Hội đồng khoa học y tế quốc tế (RUCAM/CIOMS) là tiêu chí được sử dụng thường xuyên nhất để chẩn đoán DILI. Ngoài các tiêu chí đã nói ở trên, thang đo RUCAM/CIOMS còn ghi nhận được một số yếu tố rủi ro (tuổi, uống rượu và mang thai) và tách DILI thành ba loại tổn thương được mô tả ở trên: tế bào gan, ứ mật và hỗn hợp. ^[1]

Hệ thống chấm điểm Maria và Victorino (M&V) đơn giản hóa cách tiếp cận bằng cách chỉ sử dụng năm trong số bảy tiêu chí của thang RUCAM/CIOMS, nhưng cũng xem xét sự hiện diện của các biểu hiện ngoài gan như sốt, phát ban, đau khớp, tăng bạch cầu ái toan. Một nhược điểm chính của thang điểm M&V là sự thiếu sót trong mô hình tổn thương gan. Ngoài ra, thang đo M&V không nhạy trong chẩn đoán các dạng DILI mạn tính và viêm gan do thuốc tối cấp nên không được sử dụng nhiều như thang đo RUCAM/CIOMS.^[1]

ĐIỀU TRỊ

Điều trị chính cho tổn thương gan do thuốc (DILI) là ngừng thuốc nghi ngờ. Nhận biết sớm độc tính của thuốc là rất quan trọng để cho phép đánh giá mức độ nghiêm trọng và theo dõi bệnh suy gan cấp tính. ^[1]

Bệnh nhân nên được theo dõi bằng các xét nghiệm liên tiếp cho đến khi xét nghiệm gan trở lại bình thường. Hội chẩn về gan nên được xem xét nếu có lo ngại rằng bệnh nhân có thể bị suy gan cấp tính (ví dụ, nếu bệnh nhân có dấu hiệu bệnh não gan hoặc rối loạn đông máu), có dấu hiệu bệnh gan mạn tính, hoặc khi không chắc chắn chẩn đoán sau đánh giá ban đầu. Ngoài ra, bệnh nhân có biểu hiện suy gan cấp tính nên được chuyển đến trung tâm ghép gan sớm. ^[1]

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Stefan David and James P Hamilton (2010). Drug-induced Liver Injury.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3160634/

2. Anne M Larson (2017). Drug-induced Liver Injury.

https://www.uptodate.com/contents/drug-induced-liver-injury

3. Đàm Thị Thanh Hương, Lương Anh Tùng (2010). Tổng quan về tổn thương gan do thuốc.

http://magazine.canhgiacduoc.org.vn/Magazine/Details/181

4. Trần Thị Ngọc (2016). Tầm soát tổn thương gan do thuốc thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng tại bệnh viện Hữu Nghị.

http://canhgiacduoc.org.vn/SiteData/3/UserFiles/KLTN%202016%20Tran%20Thi%20Ngoc.pdf

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP