ĐẠI CƯƠNG
Đặc tính chung của các cytokin
Cytokin là các polypeptid được sản xuất khi có kích thích của vi sinh vật hay các kháng nguyên khác nhằm trung gian và điều hòa các phản ứng miễn dịch và viêm . Mặc dù cytokin có cấu trúc khác nhau nhưng chúng có nhiều tính chất chung.
Cytokin được bài tiết với lượng nhỏ và tự hạn chế.
Các phản ứng của cytokin thường đa hướng và trùng lặp.
Cytokin này thường ảnh hưởng đến sinh tổng hợp và tác động của cytokin khác.
Tác động của cytokin có thể mang tính cục bộ hoặc hệ thống.
Cytokin bắt đầu tác động của mình nhờ gắn vào thụ thể đặc hiệu của mình trên màng tế bào đích.
Những tín hiệu bên ngoài có thể điều hòa sự bộc lộ của thụ thể cytokin vì thế điều hòa luôn cả đáp ứng của cytokin.
Tác động của đa số cytokin trên tế bào là tạo ra biến đổi biểu hiện gen, làm xuất hiện các chức năng mới và đôi khi gây tăng sinh tế bào đích.
Chức năng của cytokin
Cytokin có 3 chức năng chính:
Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch bẩm sinh: đây là các cytokin được sản xuất bởi thực bào đơn nhân. Việc sản xuất các cytokin này được kích thích bởi các sản phẩm của vi khuẩn như lipopolysaccharid (LPS) hoặc của virus nh ư RNA chuỗi kép và chúng hoạt động như là một bộ phận của hệ miễn dịch bẩm sinh. Cũng có khi các cytokin này được sản xuất do kích thích của tế bào T đặc hi ệu kháng nguyên, lúc này chúng hoạt động với tư cách là một bộ phận của hệ miễn dịch thu được. Tác động của nhóm cytokin này là trên tế bào nội mô và các loại bạch cầu để tạo ra phản ứng viêm sớm. Tế bào NK cũng sản xuất một số cytokin.
Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch thu được: đây là các cytokin được sản xuất bởi chủ yếu là tế bào lymphô T nhằm chống lại kháng nguyên lạ. Một số cytokin có tác dụng chủ yếu là điều hòa sự trưởng thành và biệt hóa của các quần thể lymphô bào khác nhau do đó chúng đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn hoạt hóa của đáp ứng phụ thuộc tế bào T. Một số cytokin khác có xuất xứ từ tế bào T lại quan trọng trong giai đoạn hiệu quả vì chúng có chức năng điều hòa các loại tế bào hiệu quả như thực bào, tế bào trung tính, ái toan, ...
Làm chất kích thích tạo máu: các cytokin này do các tế bào đệm, bạch cầu và một vài tế bào khác của tủy xương sản xuất. Chúng có thể kích thích sự phát triển và biệt hóa của bạch cầu non.
Tóm lại, các cytokin của hệ miễn dịch bẩm sinh và thu được thường do nhiều loại tế bào khác nhau sản xuất và tác động lên nhiều lọai tế bào đích khác nhau. Tuy nhiên, sự phân biệt này không có tính tuyệt đối vì một cytokin có thể được sản xuất cả trong đáp ứng bẩm sinh lẫn thu được, và các cytokin khác nhau có thể tạo ra một số tác dụng giống nhau.
Thụ thể và tín hiệu cytokin
Tất cả các thụ thể cytokin đều có một hoặc nhiều protein xuyên màng và phần nằm bên ngoài tế bào là phần gắn với phân tử cytokin để tạo ra luồng tín hiệu truyền vào bên trong tế bào. Các thụ thể cytokin được phân loại dựa trên tính tương đồng về cấu trúc của các domain gắn kết cytokin bên ngoài tế bào. Có 5 họ thụ thể cytokin .
Thụ thể cytokin typ I: còn được gọi là thụ thể tạo máu, chứa một hoặc nhiều bản sao của một domain có 2 cặp phân tử cố định cystein và một trình tự cận màng tryptophan-serin-X-tryptophan-serin (WSXWS), trong đó X là một acid amin bất kỳ. Loại thụ thể này tiếp nhận các cytokin có cấu tạo cuộn thành 4 chuỗi xoắn α. Những thụ thể này có các chuỗi liên kết ligand đặc biệt và một hoặc nhiều chuỗi truyền tín hiệu có cấu trúc giống nhau khi tiếp nhận các cytokin khác nhau .
Thụ thể cytokin typ II: loại này cũng giống typ I vì có 2 domain ngoại bào mang phân tử cố định cystein, nhưng typ II không có trình tự cận màng WSXWS. Thụ thể loại này có một chuỗi polypeptid liên kết ligand và một chuỗi truyền tín hiệu.
Một số thụ thể cytokin có các domain Ig ngoại bào và được xếp vào siêu họ Ig. Nhóm thụ thể này liên kết với những cytokin khác nhau và truyền tín hiệu theo những cơ chế khác nhau.
Thụ thể TNF thuộc về một họ thụ thể (trong đó có nhiều thụ thể không phải của cytokin) có mang các domain ngoại bào chứa nhiều phân tử cố định cystein. Khi liên kết với ligand, các thụ thể này hoạt hóa một số protein nội bào để tạo nên hiện tượng chết lập trình (apoptosis) hoặc kích thích biểu hiện gen, hoặc cả hai.
Thụ thể bảy vòng xoắn xuyên màng hay còn gọi là thụ thể hình rắn bởi vì các domain xuyên màng của chúng có hình dạng giống con rắn chạy qua chạy về hai bên màng. Trong hệ miễn dịch, thụ thể loại này làm trung gian cho các phản ứng nhanh và thoáng qua của một họ cytokin có tên là chemokin
CÁC CYTOKIN TRUNG GIAN VÀ ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH BẨM SINH
TNF (tumor necrosis factor)
TNF là chất trung gian chính của phản ứng viêm cấp chống vi khuẩn gram âm và một số vi sinh vật khác. TNF đồng thời cũng là chất chịu trách nhiệm về nhiều biến chứng toàn thân của nhiễm trùng nặng. TNF lần đầu tiên được tìm thấy trong huyết thanh động vật xử lý với nội độc tố vi khuẩn (LPS) và có tác dụng gây ra sự hoại tử của các khối u trong cơ thể khi hiện diện với lượng lớn.
Nguồn gốc, thụ thể
Ngu ồn sản xuất TNF chủ yếu là thực bào đơn nhân, tuy nhiên một số tế bào khác như lymphô T, NK, dưỡng bào cũng có thể tiết ra chất này. Kích thích mạnh nhất đối với đại thực bào để dẫn đến sản xuất TNF là LPS. Ngoài ra, một lượng lớn cytokin này còn được sản xuất bởi các vi khuẩn gram âm. Các interferon γ do tế bào T và NK sản xuất cũng có tác dụng khuyếch đại sinh tổng hợp TNF của đại thực bào đã được LPS kích thích.
Có 2 loại thụ thể của TNF, loại có trọng lượng phân tử 55 kD có tên là THF-RI và loại có trọng lượng phân tử 75 kD có tên là TNF- RII. Các thụ thể này có mặt trên hầu hết các loạ i tế bào trong cơ thể.
Hoạt tính sinh học
Chức năng sinh lý chính của TNF là kích thích tập trung tế bào trung tính và tế bào mono đến nơi nhiễm trùng và hoạt hóa những tế bào này để tiêu diệt vi khuẩn.
TNF làm bộc lộ các phân tử kết dính trên tế bào nội mô làm dính lại tế bào bạch cầu, trung tính và mônô tại đây. Hai phân tử kết dính quan trọng ở đây là selectin và ligand dành cho integrin bạch cầu.
TNF kích thích tế bào nội mô và đại thực bào tiết ra chemokin nhằm tăng cường ái lực của integrin bạch cầu đối với ligand của chúng và tạo nên sự tập trung bạch cầu. TNF còn kích thích thực bào đơn nhân tiết IL-1 là chất có tác dụng rất giống TNF.
Ngoài vai trò trong viêm, TNF còn khởi động cái chết lập trình đối với một số tế bào.
Trong nhiễm trùng trầm trọng, TNF được sản xuất với lượng lớn và gây nên những triệu chứng lâm sàng toàn thân cùng với các tổn thương giải phẫu bệnh. Nếu sự kích thích sản xuất TNF đủ mạnh thì nó có thể gây ra sản xuất thừa TNF và lượng này sẽ tràn vào máu để đến gây ra các tác động ở xa vị trí nhiễm trùng như một hooc-môn vậy. Các tác động toàn thân của TNF bao gồm:
TNF tác động lên vùng dưới đồi để gây ra sốt, do đó người ta gọi nó là chất gây sốt nội sinh (để phân biệt với LPS là chất gây sốt ngoại sinh). Sốt xảy ra do TNF (và cả IL-1) được thực hiện qua trung gian của sinh tổng hợp prostaglandin. Do vậy, các chất kháng prostaglandin có thể giảm sốt do TNF và IL-1.
TNF tác động lên tế bào gan làm tăng tổng hợp protein huyết thanh. Những protein huyết tương do gan sản xuất dưới tác động của TNF, IL-1 và IL-6 tạo nên đáp ứng pha cấp của phản ứng viêm.
Sự sản xuất TNF kéo dài gây ra tiêu hao tế bào cơ và mỡ và cuối cùng dẫn đến suy kiệt.
Khi một lượng lớn TNF được sản xuất thì khả năng co cơ tim và cơ trơn thành mạch bị ức chế gây ra tụt huyết áp và đôi khi cả sốc.
TNF gây ra huyết khối nội mạch do tế bào nội mô mất tính chất chống đông bình thường. TNF kích thích tế bào nội mô bộc lộ yếu tố mô là một chất hoạt hóa đông máu mạnh. Khả năng của chất này trong việc hoại tử u như tên gọi của nó là kết quả của huyết khối trong các mạch máu của u.
Lượng TNF lớn lưu thông trong máu còn có thể gây ra rối loạn chuyển hóa, cụ thể là hạ đường huyết do tăng tiêu thụ đường nhưng gan không bù lại được.
Có một biến chứng nặng của nhiễm trùng gram âm là sốc nhiễm trùng (còn gọi là sốc nội độc tố). Bệnh cảnh sốc bao gồm trụy tim mạch, đông máu nội mạch rải rác và rối loạn chuyển hóa. Hội chứng này chính là do TNF và một số cytokin khác như IL-12, INF-γ và IL-1 được sản xuất ra nhiều dưới tác động của LPS vi khuẩn. Đo nồng độ TNF huyết thanh có thể dự báo được bệnh cảnh sốc này. Các chất đối kháng TNF có thể ngăn ngừa tử vong trong mô hình thực nghiệm nhưng trên lâm sàng thì không, mà lý do có lẽ ngoài TNF các cytokin cũng có tác động như TNF và mạnh không kém.
Xem tiếp: Cytokin (2)
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
