Đăng nhập

DỊ ỨNG PENICILLIN VÀ CÁC PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH LIÊN QUAN

Dị ứng Penicillin là một trong những dị ứng thuốc phổ biến nhất. Bài viết này sẽ liên hệ các khái niệm cơ sở về dị ứng Penicillin và các phản ứng miễn dịch liên quan.

I. Penicillin là một hapten. Vậy hapten là gì?
 

      Hapten là một chất mà tự nó không sinh được đáp ứng miễn dịch nhưng có thể phản ứng với các sản phẩm của một phản ứng miễn dịch đặc hiệu. Các hapten là những phân tử nhỏ mà không bao giờ có thể gây ra một đáp ứng miễn dịch khi được đưa vào cơ thể bởi riêng chúng, nhưng có thể gây đáp ứng miễn dịch khi chúng kết hợp với phân tử mang nó. Tuy nhiên, hapten tự do có thể phản ứng với các sản phẩm của đáp ứng miễn dịch sau khi sản phẩm đó đã được sinh ra bởi phức hợp happten-chất mang. Hapten có đặc tính kháng nguyên nhưng không có tính sinh miễn dịch.
      Vậy penicillin lần đầu tiên vào cơ thể bản thân nó không sinh ra đáp ứng miễn dịch. Nhưng khi vào cơ thể, penicillin gắn với các protein huyết tương hoặc protein bám màng tế bào. Các protein này đóng vai trò là một chất mang (carrier) và phức hợp happten (penicillin)-chất mang này có khả năng sinh miễn dịch. Và sau đó penicillin tự do được dùng ở lần thứ 2 có thể phản ứng với các kháng thể đã được tạo ra bởi phức hợp penicillin-chất mang lần đầu.


II. Cấu trúc hoá học và dị ứng:
 

       Penicilin là các phân tử nhỏ, có khả năng cộng hoá trị với các protein trong huyết tương và tạo nên các phức hợp mang hapten.  Sự hình thành phức hợp này xảy ra khi vòng beta-lactam mở ra một cách tự phát để hình thành peniciloyl. Sau đó, peniciloyl sẽ liên kết với các gốc lysin trong các phân tử protein huyết của vật chủ, tạo nên một phức hợp polylysine, các epitope Penicillin polylysine này chính là một yếu tố quyết định kháng nguyên chính (the major antigenic determinant) "Penicilloyl polylysine". Sự hapten hoá (haptenation) từ các liên kết đồng hoá trị vào các gốc carboxyl và thiol dẫn đến việc tạo ra một số yếu tố quyết định kháng nguyên phụ (the minor determinant).
*Một số tác dụng không mong muốn: Penicillin ức chế tổng hợp vách vi khuẩn và nhắm vào các vi khuẩn một cách đặc hiệu, do các tế bào nhân thực không có vách tế bào. Penicillin còn tác động vào hệ vi sinh và dẫn đến sự tăng trưởng quá mức của một số loại như Clostridioides difficile gây viêm đại tràng, nhiễm Candida ở miệng.


III. Các phản ứng miễn dịch phân loại theo Gell-Coombs

1. Các phản ứng trung gian miễn dịch do penicillin là qua trung gian kháng thể:

a. Phản ứng quá mẫn type I, phản ứng tức thì (qua trung gian IgE)

  • Ở lần tiếp xúc đầu tiên, các tế bào tua gắn vào và trung hoà các protein gắn penicillin. Sau đó các tế bào tua thông qua MHC lớp II sẽ trình diện kháng nguyên với các CD4+ T cell (type 0 helper T cell).
  • Với sự xuất hiện của interleukin-4, naive T cell phát triển thành type 2 helper T cell (Th2 cell) đặc hiệu với penicillin, loại Th2 cell này sau đó sản xuất interleukin-4 và interleukin-13, thúc đẩy sự biệt hoá của B cell thành plasma cell. - Plasma cell tiết ra IgE đặc hiệu với penicillin, kháng thể này gắn vào các Fc ε receptor ở bề mặt basophil và mast cell.
  • Ở lần tiếp xúc tiếp theo, liên kết chéo penicillin đa hoá trị của các Fc ε receptor  sẽ gắn vào các kháng thể IgE, làm mast cell phóng hạt và giải phóng các hoá chất trung gian gây viêm như tryptase, histamin, prostaglandin và leukotriene dẫn đến các biểu hiện lâm sàng của phản vệ (anaphylaxis).

b. Ở các phản ứng quá mẫn type II (các phản ứng độc tế bào):
       Kháng thể hoặc phức hợp miễn dịch gắn vào các cấu trúc màng tế bào của hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu dẫn đến phá huỷ tế bài, gây thiếu máu tán huyết, giảm tiểu cầu.
c. Ở các phản ứng quá mẫn type III (phản ứng phức hợp miễn dịch)
      Các kháng thể được hình thành trong 4-10 ngày, sau đó sẽ tương tác với các phức hợp penicillin hapten-chất mang, tạo nên các phức hợp miễn dịch hoà tan. Sự hoạt hoá bổ thể và lắng đọng ở các mạch máu nhỏ dẫn đến huy động neutrophil bởi Fc-IgG receptor, việc này làm giải phóng các enzyme phân giải protein và gây ra tổn thương mô và viêm mạch tại chỗ.

      
2. Các phản ứng qua trung gian tế bào T-cell:

       Các phản ứng này diễn ra lớn hơn 6 giờ sau khi dùng penicillin hoặc có thể trong khi điều trị nếu đã tiếp xúc nhiều lần. Tế bào trình diện kháng nguyên sẽ xử lý thuốc và trình diện các peptide (peptide có nguồn gốc từ penicillin) thông qua HLA-1. Các peptide này được nhận diện thông qua T-cell receptor ở CD4+ hoặc CD8+ T cell, làm hoạt hoá T cell và giải phóng các cytokine và chemokine. Phản ứng do thuốc kèm tăng eosinophil và các triệu chứng toàn thân (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) điển hình diễn ra 2-8 tuần sau khi dùng penicillin và liên quan đến sốt, bệnh tuyến lympho, tăng eosinophil, tăng số lượng tế bào lympho không điển hình và có sự xâm nhập eosinophil, CD4+,CD8+ T cell vào da, các cơ quan (gan, thận, phổi, tim,...)
*Một số ví dụ tổn thương cơ quan do các phản ứng qua trung gian T cell:

  • Có thể gặp các trường hợp tổn thương gan do thuốc và viêm thận mô kẽ liên quan đến penicillin.
  • Hội chứng Stevens–Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc (the Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis, SJS-TEN) có tổn thương da đặc trưng dạng mụn nước và bọng nước diễn ra 4-28 ngày sau khi dùng thuốc.
  • Hội chứng ngoại ban mủ toàn thân cấp tính (Acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP) thường xảy ra trong 24-72 giờ sau khi tiếp xúc với penicillin, biểu hiện sốt, tăng neutrophil, mụn mủ vô trùng trên nền hồng ban lan rộng.